01為什么需進行牙科種植體（系統(tǒng)）臨床前動物試驗？

牙科種植體（系統(tǒng)）安全性和有效性評價研究應采用科學、合理的評價方法，其中動物試驗是重要手段之一，其屬于產品設計開發(fā)中的重要研究，可為產品設計定型提供相應的證據支持。

牙科種植體（系統(tǒng)）臨床前動物試驗是指在牙科種植體（系統(tǒng)）進入人體臨床試驗前，通過在試驗動物體內模擬人類口腔種植環(huán)境，對其安全性、有效性、生物相容性及與骨組織的相互作用等進行系統(tǒng)性評估的試驗研究。它是種植體從實驗室研發(fā)走向臨床應用的關鍵中間環(huán)節(jié)，旨在通過動物模型驗證種植體的核心性能，可為醫(yī)療器械能否用于人體研究提供支持信息，降低臨床試驗受試者及使用者的風險以及為臨床試驗設計提供參考。


02牙科種植體（系統(tǒng)）動物試驗研究目的

牙科種植體（系統(tǒng)）動物試驗以活體動物為對象進行試驗研究，根據試驗目的不同，所選取的試驗動物也不同，例如，在產品的前期研發(fā)過程中，材料的篩選是產品性能保證的重要因素，可選取成本較低，易飼養(yǎng)的大鼠或兔進行骨植入試驗，旨在對材料的生物相容性進行初步評價。此外，產品定型確認后，為了進一步驗證其安全性、有效性，選擇與人類口腔解剖 、生理的相似度更接近的試驗動物進行評價，如比格犬或巴馬小型豬?？傊鶕囼災康牟煌?，所選取的試驗模型動物亦有區(qū)別，具體情況見下表：

動物種類

特點

適用目的

大鼠/兔

股骨、脛骨骨量充足，可進行骨植入試驗，進行材料篩選，手術操作簡單；成本低、繁殖快。

產品研發(fā)初期材料篩選、短期生物相容性的初步評價。

犬

牙槽骨厚度、骨密度及口腔解剖結構與人類接近，可植入標準尺寸種植體，且能模擬咬合負載

骨結合率定量研究、種植體穩(wěn)定性測試、長期愈合效果評估（如3-6個月觀察）。

豬

頜骨形態(tài)、牙齒排列及骨礦化程度接近人類，尤其是小型豬（如巴馬香豬）可模擬人類拔牙后的骨缺損修復；

種植體-骨界面力學性能測試、骨缺損修復（如 引導骨再生技術（Guided Bone Regeneration，GBR）聯(lián)合種植的研究。

03牙科種植體（系統(tǒng)）臨床前動物試驗方案

設計牙科種植體（系統(tǒng)）動物試驗是根據試驗目的，選用符合試驗要求的動物，在預先設計研究方案規(guī)定下，進行產品安全性、有效性研究，觀察、記錄動物的反應過程及結果，以確認醫(yī)療器械對生命活動的作用與影響。

根據《醫(yī)療器械動物試驗研究注冊審查指導原則 第二部分：試驗設計、實施質量保證》、《牙科種植體（系統(tǒng)）注冊審查指導原則（2024年修訂版）》及YY/T 0522《牙科學 牙種植體系統(tǒng)臨床前評價 動物試驗方法》等指導原則和標準，臨床前動物試驗方案設計如下：
3.1 試驗目的
本次試驗以比格犬為試驗動物進行動物缺牙模型建立，模擬牙科種植體（系統(tǒng)）的臨床使用，通過影像學、組織病理學等檢測方法對其安全性、有效性進行評價。

3.2 試驗動物選擇
比格犬因其生理和口腔解剖特征與人類接近，且其體型和性格適合于試驗室環(huán)境中的操作。性格溫順、易于馴化，便于進行各種試驗操作，如植入、取樣和長期觀察，且在試驗中的個體差異較小，有助于獲得一致的試驗結果；根據《牙科種植體（系統(tǒng)）注冊審查指導原則（2024年修訂版）》和YY/T 0522《牙科學 牙種植體系統(tǒng)臨床前評價 動物試驗方法》，牙科種植體（系統(tǒng)）臨床前動物試驗選取頜骨成熟的比格犬進行缺牙模型建立是可行的。

3.3 試驗周期
設置根據牙科種植體（系統(tǒng)）注冊審查指導原則（2024年修訂版）中涉及周期的選擇“觀察周期應不低于3個月，且觀察周期內應可反應產品有良好的骨結合性能、骨結合趨勢趨于穩(wěn)定、可接受的骨吸收水平數(shù)據；對于3個月數(shù)據無法支持產品有良好骨結合性能及趨勢的，建議延長觀察周期至6個月”；結合醫(yī)療器械生物學評價 第6部分：植入后局部反應試驗中推薦的時間節(jié)點，牙科種植體（系統(tǒng)）臨床前動物試驗周期設置為：4W、8W、13W或4W、13W、26W。

3.4 缺牙模型
根據牙科種植體（系統(tǒng)）產品的適用范圍，對比格犬口腔相應牙位進行拔牙處理，以模擬臨床使用建立缺牙模型。

3.5試驗流程


牙科種植體臨床前動物試驗研究常見問題

3.6 評價指標
3.6.1 一般觀察 試驗期間，對動物進行一般觀察，如動物飲食、行為、精神、皮毛、排泄等狀態(tài)，除一般觀察外，重點觀察手術部位(軟組織愈合情況，術區(qū)軟組織有無紅腫、化膿、開裂等不良反應、口腔有無出血、材料有無脫出等)，觀察手術部位組織顏色和植入物的存在狀態(tài)，記錄動物體重、體溫變化。

3.6.2 穩(wěn)定度測試于術后即刻、術后各解剖節(jié)點對穩(wěn)定度（ISQ）值進行測試，分析這幾個周期的ISQ值變化趨勢，以評估種植體的愈合和穩(wěn)定性過程；記錄初始植入時的植入扭矩。

3.6.3 血液學檢測 于術前、術后各解剖節(jié)點對相應試驗動物進行采血，進行血常規(guī)、血生化、凝血功能測試并分析統(tǒng)計。

3.6.4 牙齦指數(shù) 于術前、術后各解剖節(jié)點對相應試驗動物使用牙科探針測試牙齦的探診深度，觀察并記錄試驗動物牙齦的顏色、腫脹和出血情況，使用牙齦健康評分表進行評價。

3.6.5 大體檢查 術后各解剖節(jié)點處死動物，肉眼觀察種植體植入部位的組織反應，記錄植入部位的外觀特征，包括植入物的位置、周圍組織的變化等，觀察試驗動物主要臟器是否有病變或異常。

牙科種植體臨床前動物試驗研究常見問題

3.6.6 Micro CT檢查術后各解剖節(jié)點處死動物后取材進行Micro CT掃描，測試分析骨密度（BMD）、骨小梁厚度（Tb.Th）、骨小梁數(shù)目（Tb.N）、骨小梁間隔（Tb.Sp）、骨體積（BV）、組織體（TV）、骨體積分數(shù)（BV/TV）。結果采用平均值±標準差表示，采用組間對比，用T檢驗計算P值，P<0.05 認為差異有統(tǒng)計學意義。

牙科種植體臨床前動物試驗研究常見問題

3.6.7 CBCT檢測于術前、術后各解剖節(jié)點處死動物前進行CBCT掃描，觀察試驗動物體內種植體的位置情況，并分析計算骨吸收（水平相、垂直相）情況。

3.6.8 組織病理學評價術后各解剖節(jié)點處死相應的試驗動物，取種植體及周圍組織進行硬組織切片，分別行HE和亞甲基藍堿性品紅染色，光學顯微鏡下對骨吸收、種植體部位新骨生成、種植體骨結合率、骨組織狀態(tài)及周圍組織局部病理和炎癥反應、骨接觸率測定進行分析評價。

牙科種植體臨床前動物試驗研究常見問題

3.6.9 生物力學測試術后各解剖節(jié)點處死相應的試驗動物并取材，扭力測試儀能記錄扭出種植體過程中的扭力值，將種植體擰松的扭力值稱之為扭力峰值，記錄扭力峰值表示種植體與骨的結合力，反映種植體與骨的結合強度。

3.7 數(shù)據處理
本試驗取得的各類指標的所有數(shù)據，由專業(yè)統(tǒng)計師使用SPSS軟件，針對各種數(shù)據的性質及特征，選擇恰當?shù)慕y(tǒng)計學方法進行分析，并在完成分析后，出具本項目的試驗報告。


04牙科種植體（系統(tǒng)）臨床前動物試驗常見問題

4.1 牙科種植體（系統(tǒng)）臨床前動物試驗觀察終點選擇3個月還是6個月？
根據《牙科種植體（系統(tǒng)）注冊審查指導原則（2024年修訂版）》中涉及周期的選擇“觀察周期應不低于3個月，且觀察周期內應可反應產品有良好的骨結合性能、骨結合趨勢趨于穩(wěn)定、可接受的骨吸收水平數(shù)據；對于3個月數(shù)據無法支持產品有良好骨結合性能及趨勢的，建議延長觀察周期至6個月”。

4.2 牙科種植體（系統(tǒng)）穩(wěn)定度（ISQ）達到多少趨于穩(wěn)定？
根據Dentium種植體穩(wěn)定性值（ISV）分級標準，ISQ 值≤60 代表穩(wěn)定性低（不穩(wěn)定），65-70 代表穩(wěn)定性中等，>70 代表穩(wěn)定性高（穩(wěn)定性良好）。

4.3 牙科種植體（系統(tǒng)）植入動物模型后，是否需進行骨粉填充？
牙科種植體（系統(tǒng)）臨床前動物試驗是模擬產品的臨床使用，在臨床上，植入種植體后需使用骨粉進行填充，以促使血供的恢復，有利于骨的長入和種植體穩(wěn)定性的提升，因此動物試驗植入種植體后，需進行骨粉填充。

4.4 牙科種植體（系統(tǒng)）動物試驗，是否需要進行生物力學測試？
根據《牙科種植體（系統(tǒng)）注冊審查指導原則（2024年修訂版）》，動物試驗要求中雖未明確提出需進行生物力學測試，但生物力學（推出力或扭力）是種植體穩(wěn)定性的重要佐證數(shù)據，建議在樣本可行的情況下進行生物力學測試。

05參考資料
[1]醫(yī)療器械動物試驗研究注冊審查指導原則 第一部分:決策原則(2021年修訂)。
[2]醫(yī)療器械動物試驗研究注冊審查指導原則 第二部分：試驗設計、實施質量保證。
[3]牙科種植體系統(tǒng)同品種臨床評價注冊審查指導原則。
[4]牙科種植體（系統(tǒng)）注冊審查指導原則（2024年修訂版）。
[5]YY/T 0522《牙科學 牙種植體系統(tǒng)臨床前評價 動物試驗方法》
[6]GB/T16886.6 2022 醫(yī)療器械生物學評價第6部分植入后局部反應試驗。
[7]Guidance for Industry and FDA staff-Class II special controls guidance document: Root-form endosseous dental implants and endosseous dental abutments. May 12, 2004[Z]
[8]劉成武,劉遠翔,李志鵬等.兩種不同螺紋設計的牙種植體在犬頜骨中骨結合的對比研究[J].中國口腔種植學雜志,2021,26(04):226-231.
[9]Abdulla MA, Hasan RH, Al-Hyani OH. Effects of restraint stress and surface treatments on the stability of titanium dental implant osseointegration in dogs: An in vivo comparative study. J Taibah Univ Med Sci. 2024 Mar 18;19(3):461-472. doi: 10.1016/j.jtumed.2024.03.004. PMID: 38544871; PMCID: PMC10965825.

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