剛剛，國家藥品監(jiān)督管理局醫(yī)療器械技術審評中心發(fā)布《醫(yī)療器械臨床試驗適應性設計技術指導原則（試行）（征求意見稿）》，內容如下：

 

醫(yī)療器械臨床試驗適應性設計技術指導原則（試行）

（征求意見稿）

 

本指導原則旨在初步規(guī)范醫(yī)療器械適應性設計臨床試驗的開展，對注冊申請人開展適應性設計臨床試驗需要考慮的因素、常見的適應性設計類型、統(tǒng)計分析原則等提出建議，同時也為臨床技術審評部門在技術審評時提供技術指導。

本指導原則是提供申請人和審查人員使用的技術指導文件，不涉及注冊審批等行政事項，亦不作為法規(guī)強制執(zhí)行。應在遵循相關法規(guī)的前提下使用本指導原則。

本指導原則是在現(xiàn)行法規(guī)和標準體系以及當前認知水平下制定的，隨著法規(guī)和標準的不斷完善，以及科學技術的不斷發(fā)展，本指導原則的相關內容也將進行適時調整。

 

一、適用范圍

醫(yī)療器械臨床試驗適應性設計是按照臨床試驗方案的預先規(guī)定，在不影響臨床試驗的完整性（integrity）和合理性（validity）的前提下，基于臨床試驗期間累積的試驗數(shù)據(jù)，對臨床試驗設計進行前瞻性的有計劃的調整的臨床試驗設計。需要特別強調的是，為了保證臨床試驗的完整性和合理性，所有適應性調整應當在臨床試驗開始前的臨床試驗方案中進行前瞻性的計劃和描述。

對于通過臨床試驗進行臨床評價的醫(yī)療器械，申請人應根據(jù)《醫(yī)療器械臨床試驗設計指導原則》進行臨床試驗設計。在此基礎上，若醫(yī)療器械上市前確證性隨機對照臨床試驗采用適應性設計，申請人可依據(jù)本指導原則對試驗設計的科學性進行分析評價以完善臨床試驗設計。本指導原則不作為醫(yī)療器械是否可以進行適應性設計的判定依據(jù)，僅對申請人確認通過適應性設計開展臨床試驗的研究設計和實施過程提供技術指導。臨床試驗不恰當采用適應性設計可能導致臨床試驗產(chǎn)生的臨床證據(jù)不能證明醫(yī)療器械的安全有效性。本指導原則不適用于按照醫(yī)療器械管理的體外診斷試劑。

 

二、適應性設計的特點和局限性

（一）適應性設計的特點

全新設計、全新工作原理或全新適用范圍的醫(yī)療器械，在開展確證性臨床試驗設計時，由于缺乏臨床數(shù)據(jù)或者僅能依賴于非常有限的臨床數(shù)據(jù)（如可行性臨床試驗數(shù)據(jù)）等，而存在個別臨床試驗設計關鍵要素的不確定性，如效應量（effect size）等。傳統(tǒng)臨床試驗設計樣本量計算使用的參數(shù)通常來自已有臨床數(shù)據(jù)，當醫(yī)療器械的臨床效果不能通過現(xiàn)有數(shù)據(jù)進行合理估計時，采用傳統(tǒng)臨床試驗設計，可能會拒絕有臨床意義但未達到檢驗假設的臨床試驗結果。適應性設計允許按照預先設定的計劃，根據(jù)臨床試驗期間累積的試驗數(shù)據(jù)，在期中分析時對試驗設計進行調整，以修正初始臨床試驗設計的偏差。適應性設計旨在更好地設計臨床試驗，而不是臨床試驗可能失敗時的臨時補救，亦不是臨時提前結束臨床試驗的理由。適應性設計可以減少臨床試驗結果的不確定性，但無法彌補醫(yī)療器械本身的設計缺陷或解決醫(yī)療器械本身無效的問題。若同類產(chǎn)品在境內外已有臨床數(shù)據(jù)，不推薦使用適應性設計。

（二）適應性設計的局限性

1.如采用適應性設計，在設計階段通常需要開展更深入的研究和更仔細的計劃，以確保設計的科學性；

2.適應性設計更復雜，其操作成本更高、實施難度更大，結果解讀可能更困難；

3.適應性設計在臨床試驗實施過程中，因其操作的復雜性，如果出現(xiàn)操作不當，可能引入操作偏倚，破壞試驗的完整性，從而不能證明試驗醫(yī)療器械的安全有效性；

4.按照臨床試驗方案的預先規(guī)定，在對臨床試驗進行適應性調整后，可能導致調整前后的結果不一致，進而無法解釋臨床試驗結果；

5.適應性設計臨床試驗的最大樣本量、臨床試驗周期、準備時間和決策時間等通常大于傳統(tǒng)臨床試驗設計；

6.適應性設計對臨床試驗管理團隊、數(shù)據(jù)管理團隊、統(tǒng)計團隊有更高的要求。

 

三、適應性設計需要考慮的因素

與傳統(tǒng)臨床試驗設計相比，適應性設計在方案制定、實施、統(tǒng)計分析等各方面更加復雜，在臨床試驗實施過程中可能會引入更多的偏倚和不確定性。因此，在采用適應性設計時，應結合醫(yī)療器械的具體特點，可從以下幾方面進行綜合考慮。

適應性設計的完整性

適應性設計的完整性是指對臨床試驗操作引入偏倚的有效控制。適應性設計應當按照預先設定的計劃對方案進行調整，并保持期中分析結果的盲態(tài)，以最大限度地減少操作偏倚，防止期中分析信息擴散，杜絕獲知期中分析結果后的人為篡改數(shù)據(jù)或結果，確保臨床試驗的完整性。同時也應該避免通過適應性調整，間接推出期中分析結果，這種情況下會影響后續(xù)試驗的執(zhí)行和引入操作偏倚。

適應性設計的實施過程中，期中分析、適應性調整的選擇和決策應當由獨立的數(shù)據(jù)監(jiān)查委員會（或獨立的第三方團隊來進行。

適應性設計的適用性

適應性設計的適用性是指計劃開展的試驗是否適合采用適應性設計。適應性設計因其設計的復雜性，申請人需要在設計階段進行深入地研究和仔細地計劃，有充足的研究證據(jù)證明其必要性（如預期提升試驗效率并確保質量等），并在臨床試驗方案中進行充分論述。

適應性設計因其設計的復雜性，需要專業(yè)的臨床、統(tǒng)計知識和技術支持，在設計、實施和統(tǒng)計分析方面均應避免過于復雜的設計，試驗實施中盡量避免引入操作偏倚以及其他難以克服的挑戰(zhàn)。

適應性設計宜簡易可行，通常適合解決醫(yī)療器械臨床試驗設計的個別不確定問題。需要解決的不確定問題越多，適應性設計將會越復雜。復雜的適應性設計在臨床試驗操作和實施中更為困難，潛在的操作偏倚風險會增加臨床試驗結果解釋的復雜性。

由于采用適應性設計的醫(yī)療器械臨床效果存在不確定性，與傳統(tǒng)臨床試驗相比，通常會進行更長時間的隨訪，用以充分評價醫(yī)療器械的安全性和有效性（適應性的調整通常不包括隨訪時間）。適應性設計的研究規(guī)模與傳統(tǒng)臨床試驗設計相比也更大。

適應性設計的可行性

適應性設計的可行性是指試驗的適應性調整能否在實際中實施。開展適應性設計時，應充分考慮以下因素，以確認適應性設計是否可行：

1.適應性設計的可行性。適應性設計由于其設計的復雜性，如果團隊能力、試驗經(jīng)費、試驗物資供應等難以達到高效、快速、節(jié)約的要求，將導致試驗可行性不足。例如，臨床試驗設計方案討論可能需要耗費大量時間；數(shù)據(jù)管理如果缺乏時效性且質量控制不足，將不能及時提供高質量數(shù)據(jù)進行期中分析；期中分析可能花費大量時間，且如果決策不力，久議不決，可能錯過設計的時間窗；經(jīng)費不到位、管理和支撐團隊力量不足、試驗用物資調配不及時等，均會使設計方案難以落地。

2.臨床試驗周期。在設計階段，通常需要有足夠的時間來進行臨床試驗的設計，評估和比較適應性設計的完整性、適用性、可行性和合理性；在實施階段，需要有足夠的時間根據(jù)累積的數(shù)據(jù)進行期中分析，召開獨立數(shù)據(jù)監(jiān)查委員會會議，并進行期中決策。

3.納入受試者的速度。當受試者入組較快時，可能沒有足夠的時間來實施適應性調整。

適應性設計的合理性

適應性設計的合理性是醫(yī)療器械臨床試驗采用適應性設計的重要前提。適應性設計的合理性是指臨床試驗的總I類錯誤率能否得到控制，以及能否確保足夠的把握度，能否正確估計療效和安全性，能否確保試驗結果的可信度、可解釋性和說服力。適應性設計需要進行科學合理的設計、嚴格的實施和專業(yè)的統(tǒng)計分析，以確保臨床試驗結果的可靠性。

1.方案設計的合理性。應在方案中考慮適應性調整的統(tǒng)計檢驗的多重性問題，需將總I類錯誤率控制在方案預先設定的水平。方案設計中應預先規(guī)定科學合理的統(tǒng)計分析方法，以保證臨床試驗結果的可解釋性。

2.實施過程的合理性。適應性設計臨床試驗在實施過程中應維持整個過程中的完整性，應維持期中分析結果的盲態(tài)，在最大程度上避免因適應性調整而引入偏倚。

在按照臨床試驗方案的預先規(guī)劃進行期中分析時，若數(shù)據(jù)分析結果被申辦者、研究者和受試者得知，可能會影響臨床試驗實施并帶來操作偏倚等。因此為避免上述情況發(fā)生，期中分析應由獨立的第三方團隊完成，如獨立的數(shù)據(jù)監(jiān)察委員會等。

3.結果解釋的合理性。應嚴格按照臨床試驗方案的預先規(guī)定進行適應性調整。進行調整后，應對臨床試驗結果進行科學合理的解釋。當適應性調整前后的臨床試驗結論不一致，則可能無法解釋醫(yī)療器械的安全有效性。

 

四、常見的適應性調整

成組序貫設計

成組序貫設計是指按照臨床試驗方案的預先規(guī)定進行期中分析，根據(jù)期中分析的結果進行決策，確定是否繼續(xù)臨床試驗、是否因安全性問題或無效而終止試驗、是否達到方案規(guī)定的要求而終止試驗。

成組序貫設計可以依據(jù)傳統(tǒng)頻率統(tǒng)計或貝葉斯方法，在臨床試驗方案中應預先規(guī)定期中分析和統(tǒng)計分析計劃，控制總I類錯誤的概率，對顯著性水平α適當調整。調整I類錯誤概率的常用方法包括Pocock、O'Brien-Fleming、Lan-DeMets方法等。

如果器械性能好于預期，有足夠的安全數(shù)據(jù)，且不存在倫理問題，成組序貫設計可以按照臨床試驗方案的預先規(guī)定，終止試驗并得出試驗成功的結論。例如，試驗器械的性能實際上可能優(yōu)于預期，申請人認為研究可能會在期中分析時產(chǎn)生有統(tǒng)計學意義的結果，則可選擇成組序貫設計。

成組序貫設計的局限性是可能影響試驗設計的完整性，期中分析可能會對后續(xù)試驗引入偏倚，例如，期中分析后決定繼續(xù)開展臨床試驗，研究者可能推斷出該期中分析未得出足夠大的效應量，從而可能影響其后續(xù)行為，如受試者的選擇，或改變對試驗組/對照組受試者的治療。

樣本量再估計

樣本量再估計是指依據(jù)臨床試驗方案中預先設定的期中分析計劃，利用累積的試驗數(shù)據(jù)重新計算樣本量，以避免臨床試驗檢驗效能不足，需要指出的是，樣本量再估計應當控制I類錯誤率。

若臨床試驗方案未預先規(guī)定樣本量調整而在臨床試驗實施過程中增加樣本量，可能會使I類錯誤升高，因此不得在傳統(tǒng)臨床試驗設計中進行樣本量再估計。樣本量再估計不應當作為挽救已經(jīng)失敗的傳統(tǒng)臨床試驗的方法。

樣本量再估計應當選擇合適的期中分析時間點。如果期中分析時間過早，數(shù)據(jù)尚不穩(wěn)定，導致樣本量計算參數(shù)誤差過大，無法獲得最優(yōu)樣本量；如果期中分析時間過晚，則可能來不及進行調整。如果主要評價指標的觀察時間較長（如評價時間為2年），則需要用可靠的替代指標進行預測，如果無可靠的替代指標，可能無法采用樣本量再估計。樣本量再估計通常進行單次期中分析，不宜做多次樣本量再估計，當重新估計的樣本量少于最初設計的樣本量時，不接受樣本量減少的調整。

樣本量再估計的方法包括非比較分析方法（盲態(tài)方法）和比較分析方法（非盲態(tài)方法）。非比較分析方法是指期中分析時不使用臨床試驗分組信息，未做任何涉及組間比較的分析，僅根據(jù)臨床試驗的累積數(shù)據(jù)，計算樣本量的重要參數(shù)(如合并方差或合并事件發(fā)生率)，并據(jù)此對樣本量進行再估計。非比較分析方法由于不涉及組間的比較，一般不需要調整I類錯誤。比較分析方法是指期中分析時使用了臨床試驗分組信息，分析內容涉及組間比較，根據(jù)臨床試驗的累積數(shù)據(jù)以及分組信息，計算各組樣本量的重要參數(shù)(如各組結局指標信息)，然后對樣本量進行再估計，因期中分析涉及組間的比較，需要對I類錯誤率進行相應調整。采用比較分析方法需要獨立第三方團隊進行分析，以確保對申辦者、研究者和參與者的盲態(tài)。

適應性富集設計

富集設計是為了選擇最有可能從試驗醫(yī)療器械獲益的受試者參與試驗，在臨床試驗中根據(jù)受試者的某些特征（如人口學、影像學、病理生理學、組織學等）前瞻性地定義從試驗醫(yī)療器械中獲益最大化的目標人群。

適應性富集設計是指按照臨床試驗方案的預先規(guī)定，根據(jù)期中分析的結果，對試驗后續(xù)階段的目標人群進行適應性調整，一般為符合納入排除標準的全人群或其中的亞群。臨床試驗的后續(xù)階段可能繼續(xù)在全人群中進行，或者僅入組亞組人群。臨床試驗統(tǒng)計分析應當采用相應的方法以控制I類錯誤率。需對臨床試驗所有受試者數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析。

適應性富集設計期中分析進行比較分析時，可以篩選出可能對試驗醫(yī)療器械使用效果更佳的受試者亞組。一種調整方式是可以在臨床試驗方案預先規(guī)定的期中分析中，對上述差異進行評估，并對后續(xù)納入的亞組人群（疾病亞型）進行調整，進而僅入組該亞組人群，但重要的納入排除標準不建議進行修改；另一種調整方式是在期中分析結果表明臨床效果在亞組間差異較大而不應簡單合并亞組進行最終分析的情況下，繼續(xù)納入全人群，并結合樣本量再估計，需要分別明確定義全人群和亞組的統(tǒng)計假設和相應的統(tǒng)計方法，建議保證每個亞組有足夠的樣本量進行分析。

 

五、特殊的適應性調整

（一）多重適應性設計

多重適應性設計是指在一個臨床試驗中采用了多于一種適應性調整方法的臨床試驗設計。多重適應性設計在理論上是可行的，但是因其可能涉及多重檢驗，增加了試驗設計、實施和管理的難度，在方案設計上更加復雜、對結果的解釋難度加大、對統(tǒng)計分析方法的要求更高，在醫(yī)療器械中應用較為罕見。

（二）調整試驗組組數(shù)

若臨床試驗中包含多個試驗組，適應性設計可以在研究過程中根據(jù)其期中數(shù)據(jù)，淘汰效果差或存在安全性問題的試驗組，選擇最優(yōu)的試驗組。該方法一般不在確證性臨床試驗中使用，在非臨床證據(jù)充分，符合倫理要求的情況下，在可行性研究中可考慮采用調整試驗組組數(shù)的適應性設計。

 

六、適應性設計的方案設計、實施和統(tǒng)計分析

在醫(yī)療器械適應性設計臨床試驗的方案設計、實施和統(tǒng)計分析過程中，應重點關注以下幾個方面：

方案設計

適應性設計要求保持臨床試驗的完整性、適用性、可行性和合理性，所有的適應性調整必須在臨床試驗方案中事先計劃并詳細記錄。適應性設計的臨床試驗方案除按照《醫(yī)療器械臨床試驗質量管理規(guī)范》《醫(yī)療器械臨床試驗設計指導原則》《醫(yī)療器械注冊申報臨床評價報告技術指導原則》等文件要求明確相關內容外，應明確適應性設計的詳細內容，包括調整內容、如何調整、何時調整、調整的原因等，以及計算機模擬、適應性調整方案的選擇、期中分析盲態(tài)保持、適應性設計統(tǒng)計分析方法、數(shù)據(jù)采集和質量保證、相關人員的培訓等。

試驗實施

1.期中分析及獨立數(shù)據(jù)監(jiān)查

適應性設計的實施過程中，期中分析、適應性調整的選擇和決策應當由獨立的數(shù)據(jù)監(jiān)查委員會或第三方團隊來進行，臨床試驗的申辦者、研究者、受試者和統(tǒng)計師等需保持盲態(tài)，可通過設置防火墻來保持試驗數(shù)據(jù)的完整性，從而保證臨床試驗的完整性和結果的可解釋性。在產(chǎn)品注冊申報過程中，應將獨立的第三方機構的適應性決策相關文件一并遞交。

2.適應性設計的計算機模擬

在適應性研究的設計階段，可通過計算機模擬不同的情景，包括期中分析的時機等，得到所需的樣本量等，進而決定是否采用適應性設計或對適應性設計進行合理調整。

在適應性設計中采用計算機模擬研究時需要注意以下幾點：一是模擬方法應充分表征臨床實際場景；二是應當避免模擬時的軟件代碼錯誤；三是在復雜的適應性設計中可能難以實施合適的模擬方法?；谏鲜鎏攸c，在適應性設計中需要審慎考慮和實施計算機模擬。

3.比較分析設計

由于設計特征等客觀原因，部分醫(yī)療器械臨床試驗可能采用不完整設盲的試驗設計，存在操作偏倚、測量偏倚等固有缺陷。此時，如采用適應性設計，應在設計階段充分識別適應性設計引入的偏倚并制定相應的偏倚控制措施。例如，在成組序貫設計臨床試驗開始前，應當在臨床試驗方案中預先規(guī)定期中分析的時機以及相應的α消耗。

4.偏倚的控制

適應性設計因其需要在臨床試驗實施過程中，按照方案的規(guī)定，結合期中分析結果，對臨床試驗進行適應性調整，因此可能引入操作偏倚等。為確保臨床試驗的完整性，需要在實施過程中嚴格按照臨床試驗方案維持盲態(tài)，并按照預先規(guī)定進行統(tǒng)計分析評價，從而在最大程度上減少偏倚。

統(tǒng)計分析

1.統(tǒng)計學考慮

適應性設計應有科學合理的統(tǒng)計分析方法，需要考慮的內容包括但不限于：

（1）在進行適應性設計時，可能需要進行期中分析和適應性調整，需要考慮統(tǒng)計檢驗的多重性問題，需將臨床試驗的I類錯誤率控制在臨床試驗方案預先設定的水平。

（2）在臨床試驗適應性設計方案中應該預先規(guī)定合理的、公認的統(tǒng)計分析方法，以及其選擇依據(jù)。如果對適應性調整沒有相應合理的統(tǒng)計方法，則不宜采用適應性設計。

（3）適應性設計可以通過在研究期間積累數(shù)據(jù)調整增加樣本量，減小研究中的不確定性。

2.結果評價

當按照臨床試驗方案的預先規(guī)定進行適應性調整后，應對調整前后的受試者基線、器械性能、試驗結果等進行對比分析，分析調整前后的差異。若存在差異，應分析原因并進行合理的解釋。若適應性調整后的臨床試驗結果與調整前不一致，且趨向于對申辦者有利，試驗結果可能難以解釋，如申請人不能給出充分、合理、可接受的理由和論證，試驗結果可能不被接受。

若期中分析調整的內容太多，導致調整前后受試者差異較大，則會導致調整前后的臨床試驗結果無法合并。因此，應在臨床試驗設計時結合前期研究經(jīng)驗，充分考慮醫(yī)療器械的臨床表現(xiàn)和目標人群，最大程度減少在適應性設計中的調整。

3.其他

如果在臨床試驗方案中進行了適應性設計，而臨床試驗實施過程中未進行調整，仍被視為適應性研究，最終的統(tǒng)計分析仍應按照臨床試驗方案的要求執(zhí)行。例如，若未進行預先設計的期中分析，仍應按照方案的要求考慮α消耗。

 

參考文獻

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[4] 國家藥品監(jiān)督管理局. 藥物臨床試驗適應性設計指導原則(試行):國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心 2021年第6號[Z].

 

 

 

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