當(dāng)前環(huán)氧乙烷（EO）滅菌相關(guān)培訓(xùn)資源已較為豐富，業(yè)內(nèi)同仁對(duì)EO滅菌基礎(chǔ)知識(shí)已具備普遍認(rèn)知。本文聚焦于實(shí)踐中的典型問(wèn)題解析，從質(zhì)量體系審核與注冊(cè)發(fā)補(bǔ)雙重視角系統(tǒng)梳理高頻問(wèn)題，旨在為行業(yè)提供可落地的風(fēng)險(xiǎn)規(guī)避參考。

1.審核過(guò)程EO滅菌問(wèn)題

模擬裝載錯(cuò)誤, 不能代表公司的產(chǎn)品。（很多公司沒(méi)有自己的滅菌站，通常委托第三方進(jìn)行滅菌，但是又沒(méi)有那么多模擬品，因此選擇讓滅菌方提供模擬品。通常情況下模擬裝載應(yīng)當(dāng)是密度最大的且能代表公司產(chǎn)品族的產(chǎn)品。如果讓滅菌供應(yīng)商提供裝載，裝載材料并不一定能夠代表公司產(chǎn)品，因此應(yīng)當(dāng)慎重選擇。）

BI的存儲(chǔ)控制不充分，部分BI放在冰箱，部分放在室溫下，缺少作業(yè)指導(dǎo)書(shū)管控。（應(yīng)當(dāng)對(duì)BI的管控形成作業(yè)指導(dǎo)書(shū)和記錄。）

BI的培養(yǎng)時(shí)間不夠。枯草芽孢桿菌的培養(yǎng)時(shí)間通常為7天，如果縮短時(shí)間應(yīng)當(dāng)進(jìn)行充分的驗(yàn)證（有些廠商提供可以短時(shí)間培養(yǎng)的BI，但是根據(jù)ISO11138要求，如果要縮短時(shí)間，需要進(jìn)行驗(yàn)證。美國(guó)FDA有針對(duì)BI培養(yǎng)縮短時(shí)間的指南。）

滅菌參數(shù)和驗(yàn)證參數(shù)不一致。設(shè)計(jì)驗(yàn)證所使用的滅菌參數(shù)并非最終的滅菌參數(shù)，且未評(píng)估設(shè)計(jì)驗(yàn)證參數(shù)和最終確定的滅菌工藝參數(shù)之間的差異。（如果考慮二次滅菌，確實(shí)會(huì)影響到設(shè)計(jì)驗(yàn)證，這個(gè)要看審核員尺度。）

滅菌驗(yàn)證的解析存在問(wèn)題。滅菌驗(yàn)證顯示的解析時(shí)間是5天，EO殘留檢測(cè)記錄顯示測(cè)試時(shí)間遠(yuǎn)大于5天，10天后測(cè)試EO殘留。（驗(yàn)證是挑戰(zhàn)試驗(yàn)，因此盡可能的挑戰(zhàn)。）

公司未進(jìn)行再驗(yàn)證的評(píng)估。（通常情況下如果工藝沒(méi)有大的變更也需要在2年內(nèi)進(jìn)行滅菌再確認(rèn)，例如一次半周期驗(yàn)證。如果產(chǎn)品、滅菌服務(wù)商的設(shè)備、工藝發(fā)生重大變更，需要評(píng)估確認(rèn)是否進(jìn)行再驗(yàn)證。再驗(yàn)證的要求應(yīng)當(dāng)在滅菌程序文件進(jìn)行詳細(xì)規(guī)定。）

未按照要求規(guī)定滅菌供應(yīng)商滅菌放行條件。供應(yīng)商提供滅菌服務(wù)，應(yīng)當(dāng)約束供應(yīng)商滅菌放行的要求。（供應(yīng)商質(zhì)量協(xié)議應(yīng)當(dāng)包括AAMI TIR14部分所有要求。）

老化驗(yàn)證未提供二次滅菌挑戰(zhàn)的證據(jù)。當(dāng)二次滅菌時(shí)，老化后產(chǎn)品能否滿足要求未經(jīng)過(guò)驗(yàn)證。

3個(gè)產(chǎn)品一起裝載滅菌，滅菌后無(wú)菌性能測(cè)試選取的樣品不具有代表性。（可能該公司就選一款產(chǎn)品進(jìn)行無(wú)菌測(cè)試，且該產(chǎn)品也不具備代表性。從另一方面來(lái)說(shuō)，正常放行都是按照技術(shù)要求檢驗(yàn)項(xiàng)目制定成品檢驗(yàn)測(cè)試的。因此這里面又有一個(gè)問(wèn)題，即理論上每一個(gè)NMPA注冊(cè)的產(chǎn)品都應(yīng)該有無(wú)菌檢驗(yàn)記錄，而不是選一個(gè)產(chǎn)品進(jìn)行無(wú)菌檢驗(yàn)。）

產(chǎn)品未進(jìn)行無(wú)菌檢測(cè)，只有BI培養(yǎng)記錄。且BI培養(yǎng)記錄是滅菌服務(wù)商提供的。（目前國(guó)內(nèi)是沒(méi)有放開(kāi)BI放行，因此無(wú)菌檢測(cè)有必要的。而且對(duì)于監(jiān)管來(lái)說(shuō)，BI培養(yǎng)是滅菌服務(wù)商提供的，僅僅依靠BI培養(yǎng)記錄無(wú)法支撐無(wú)菌放行的要求。能夠理解的是產(chǎn)品無(wú)菌檢驗(yàn)確實(shí)消耗樣品，對(duì)高值產(chǎn)品生產(chǎn)制造公司確實(shí)是挑戰(zhàn)。）

驗(yàn)證過(guò)程未挑戰(zhàn)極端天氣。（夏天和冬天產(chǎn)品的預(yù)熱效果是不一樣的。）

初始污染菌菌測(cè)定未進(jìn)行驗(yàn)證，未考慮回收因子。（方法學(xué)驗(yàn)證問(wèn)題，很多公司產(chǎn)品較多，都做回收率測(cè)試可能資源有限。）

未明確滅菌批號(hào)和生產(chǎn)批號(hào)之間的關(guān)系。（EO滅菌批不能和生產(chǎn)批混為一談，EO滅菌批有滅菌批的放行的概念。）

EO殘留委托檢測(cè)，不具備自檢能力。（EO殘留檢測(cè)是基本測(cè)試。）

EO檢測(cè)未參考ISO10993-7要求進(jìn)行方法學(xué)驗(yàn)證。（精密度、回收率、標(biāo)曲等進(jìn)行充分驗(yàn)證。）

未核對(duì)供應(yīng)商滅菌參數(shù)是否符合要求，缺少核實(shí)記錄，包括檢查供應(yīng)商滅菌參數(shù)是否在參數(shù)范圍內(nèi)、生物指示劑變色、EPCD培養(yǎng)記錄是否完整且正確。

未形成滅菌產(chǎn)品族工藝作業(yè)指導(dǎo)書(shū)（包括滅菌工藝、裝載圖、產(chǎn)品族具體的尺寸、包裝和密度信息）。

缺少I(mǎi)PCD作業(yè)指導(dǎo)書(shū)。（應(yīng)明確IPCD制作方式并受控文件。）

2.注冊(cè)過(guò)程EO滅菌常見(jiàn)問(wèn)題

半周期循環(huán)結(jié)果中，EPCD仍存在陽(yáng)性，需要確認(rèn)半周期確定的合理性。（半周期EPCD允許存在部分陽(yáng)性，IPCD必須全部陰性。該公司半周期EPCD陽(yáng)性數(shù)量太多。半周期時(shí)間一般大于8D。）

滅菌后包裝驗(yàn)證未進(jìn)行微生物挑戰(zhàn)試驗(yàn)，不能證明無(wú)菌屏障系統(tǒng)完好。

申報(bào)產(chǎn)品采用追加確認(rèn)，但是沒(méi)有原主產(chǎn)品的滅菌驗(yàn)證報(bào)告，需提供主產(chǎn)品驗(yàn)證報(bào)告。

追加確認(rèn)未進(jìn)行短周期或者半周期確認(rèn)，但追加評(píng)估不充分，例如材料有一定差異。（很難有完全等效的兩個(gè)產(chǎn)品，因此推薦最少做一次短周期或者半周期進(jìn)行追加。）

滅菌確認(rèn)報(bào)告不完整，提供供應(yīng)商IQ/OQ報(bào)告，同步提供PQ報(bào)告、供應(yīng)商資質(zhì)證明以及所有的原始驗(yàn)證記錄，包括環(huán)殘測(cè)試原始記錄。（供應(yīng)商IQ/OQ報(bào)告作為注冊(cè)資料的附件。）

未研究EO殘留和解析時(shí)間的關(guān)系，請(qǐng)?zhí)峁〦O殘留和ECH殘留和解析時(shí)間具體關(guān)系。（雖然我們國(guó)內(nèi)不采取解析曲線放行，但是也有老師擔(dān)心EO殘留的風(fēng)險(xiǎn)。國(guó)內(nèi)廠商都宣稱(chēng)解析到合格放行，實(shí)際存在一點(diǎn)問(wèn)題，因?yàn)楫吘故浅闄z，沒(méi)有解析曲線研究的那么充分。）

公司產(chǎn)品具有不同的組件。請(qǐng)論證選取的IPCD制作的合理性，至少應(yīng)考慮不同組件和不同管道內(nèi)腔結(jié)構(gòu)（內(nèi)徑、長(zhǎng)度、盲端等）的滅菌抗力，若無(wú)法書(shū)面評(píng)估，則應(yīng)當(dāng)通過(guò)部分周期驗(yàn)證不同組件抗性強(qiáng)弱。若當(dāng)前采用的IPCD開(kāi)展的滅菌確認(rèn)不足以證明申報(bào)產(chǎn)品的無(wú)菌保證水平可達(dá)到10-6， 則應(yīng)補(bǔ)充開(kāi)展滅菌確認(rèn)。

滅菌驗(yàn)證未完全覆蓋產(chǎn)品性能測(cè)試，包括微粒和內(nèi)毒素測(cè)試，請(qǐng)?zhí)峁﹫?bào)告或不進(jìn)行測(cè)試的依據(jù)。

短周期驗(yàn)證進(jìn)行的無(wú)菌檢驗(yàn)未按藥典要求采用10個(gè)樣品以及1個(gè)陽(yáng)性對(duì)照要求進(jìn)行測(cè)試。（按照藥典要求2種培養(yǎng)基各5個(gè)樣品，加一個(gè)陽(yáng)性對(duì)照。）

滅菌柜無(wú)菌測(cè)試樣品是否能代表整個(gè)產(chǎn)品族未進(jìn)行論證。（應(yīng)當(dāng)對(duì)無(wú)菌測(cè)試典型性做論證）

未進(jìn)行小裝載的驗(yàn)證。（目前來(lái)說(shuō)都會(huì)規(guī)避這個(gè)風(fēng)險(xiǎn)，進(jìn)行一次小裝載驗(yàn)證。）

本文由廣州佳譽(yù)醫(yī)療器械有限公司/佛山浩揚(yáng)醫(yī)療器械有限公司聯(lián)合編輯