本研究中，研究人員對接受免疫檢查點(diǎn)阻斷（ICB）治療的癌癥患者的轉(zhuǎn)錄組膠原蛋白活性和免疫特征進(jìn)行了分析，發(fā)現(xiàn)腫瘤內(nèi)膠原蛋白與免疫治療反應(yīng)不佳和 T 細(xì)胞耗竭有關(guān)。此外，膠原蛋白通過 SOX4 和 DDR1 分別在轉(zhuǎn)錄水平和翻譯后水平調(diào)節(jié) IGF1R 的表達(dá)。研究人員還發(fā)現(xiàn) IGF1R 促進(jìn)腫瘤細(xì)胞遷移和侵襲以及 T 細(xì)胞耗竭，這些作用均通過膠原蛋白介導(dǎo)。此外，在體內(nèi)抑制 IGF1R 可逆轉(zhuǎn)免疫抑制和冷腫瘤微環(huán)境，從而增強(qiáng)抗 PD-1 治療效果?？傊?，本研究確定 IGF1R 是免疫膠原亞型的新型治療靶點(diǎn)，將 IGF1R 抑制與抗 PD-1 治療相結(jié)合為三陰性乳腺癌（TNBC）的新型聯(lián)合免疫治療方案提供了有前景的基礎(chǔ)。

背景知識

01

惡性腫瘤仍是全球性的健康問題，每年新增病例近 2000 萬例，癌癥相關(guān)死亡病例達(dá) 1000 萬例。隨著治療策略的進(jìn)步，靶向免疫檢查點(diǎn)的免疫療法極大地改變了癌癥的治療方式。盡管免疫療法開啟了癌癥治療的新紀(jì)元，但并非所有患者都能對其產(chǎn)生反應(yīng)。人們已投入大量精力來尋找生物標(biāo)志物以指導(dǎo)免疫檢查點(diǎn)阻斷（ICB）的患者選擇，包括 PD-L1 表達(dá)，其已在多項(xiàng)臨床試驗(yàn)中得到驗(yàn)證。然而，PD-L1 作為 ICB 生物標(biāo)志物的局限性也已顯現(xiàn)。越來越多的證據(jù)表明，免疫療法的反應(yīng)主要受腫瘤微環(huán)境（TME）特征的影響。因此，全面了解 TME 對有效患者分層至關(guān)重要。

體內(nèi)抑制 IGF1R 可逆轉(zhuǎn)“防御性”冷腫瘤微環(huán)境并增強(qiáng)抗 PD-1 療法的效果

02

為了探究 IGF1R 對體內(nèi)腫瘤微環(huán)境（TME）的影響，研究人員建立了一個小鼠模型。具體來說，研究人員將 4T1 細(xì)胞皮下注射到小鼠體內(nèi)以生成乳腺癌模型，然后將荷瘤小鼠隨機(jī)分為四組：對照組、PPP 治療組、抗 PD1 治療組以及 PPP 和抗 PD1 聯(lián)合治療組。從第 1 天到第 21 天監(jiān)測小鼠體重，四組之間無異。在此期間還測量了腫瘤體積，并繪制了相應(yīng)的生長曲線。PPP 治療組、抗 PD1 治療組以及聯(lián)合治療組的腫瘤生長均受到抑制，其中聯(lián)合使用 PPP 和抗 PD1 治療的組抑制效果。流式細(xì)胞術(shù)分析進(jìn)一步顯示，用 PPP 和/或抗 PD1 治療的小鼠腫瘤中 CD8? T 細(xì)胞數(shù)量增加，髓源性抑制細(xì)胞（MDSCs）數(shù)量減少，尤其是在聯(lián)合治療組中?？傮w而言，這些發(fā)現(xiàn)表明，IGF1R 抑制能夠?qū)⒛[瘤微環(huán)境重塑為“軟且熱”的表型，從而在體內(nèi)增強(qiáng) PD1 阻斷的療效。此外，對小鼠腫瘤組織進(jìn)行免疫組化和染色顯示，PPP 聯(lián)合抗 PD1 治療增加了 CD8? T 細(xì)胞和 CD86? M1 巨噬細(xì)胞的浸潤，抑制了腫瘤細(xì)胞中 Ki67 的表達(dá)，并抑制了膠原沉積以及 CAF 標(biāo)志物α-SMA 和 M2 巨噬細(xì)胞標(biāo)志物 CD163 的表達(dá)，表明腫瘤增殖減少且腫瘤微環(huán)境內(nèi)的免疫激活發(fā)生改變。

體內(nèi)抑制 IGF1R 可逆轉(zhuǎn)免疫冷腫瘤微環(huán)境并增強(qiáng)抗 PD-1 療法

結(jié)論

03

總之，本研究基于防御性和冷腫瘤的特征找到了新的靶點(diǎn) IGF1R，并為尋找三陰性乳腺癌的良好免疫治療方案提供了新的分子見解。

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