美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）于2023年9月8日發(fā)布了《ISO 10993-1醫(yī)療器械生物學評價-第1部分：風險管理過程中的評價與試驗標準的使用指南》。

本指南的目的是進一步明確了國際標準ISO 10993-1“醫(yī)療器械的生物評估-第1部分：風險管理過程中的評估和試驗”的使用要求，以支持向美國食品藥品監(jiān)督管理局的申請。

一、背景

ISO 10993-1：2018“Biological evaluation of medical devices - Part 1: Evaluation and testing within a risk management process”實施后，我國在2022年等同轉化了該標準為GB/T 16886.1-2022 醫(yī)療器械生物學評價 第1部分：風險管理過程中的評價與試驗，于2023年5月1日正式實施。美國FDA在2023年9月8日也發(fā)布該標準使用指南，對如何使用該標準給出建議。

本指南草案于2020年10月對外征求公眾意見，歷經近三年時間正式發(fā)布，同時取代了2020年9月4日發(fā)布的相關指南。

二、主要內容

本指南正文中主要包括以下六個方面的內容：

（一）醫(yī)療器械生物相容性評價的風險管理

依據(jù)ISO10993-1，醫(yī)療器械的生物學相容性評價應在風險管理過程的框架中進行。進行風險評價的是最終成品器械，評價的內容包括器械使用的材料、材料的加工、生產工藝（包括滅菌過程）以及加工過程中使用的助劑的殘留物等。同時，進行風險評估時還要考慮器械的臨床用途，如使用部位、使用時間和適用人群等。對潛在生物相容性風險的評估不僅包括化學毒性還包括可能會導致發(fā)生有害反應的物理特性。為了減少不必要的試驗，可以考慮用已知的相關信息以識別和減輕風險，包括文獻和其他公開信息、臨床經驗、動物研究經驗/數(shù)據(jù)、公認的標準、FDA已審查過醫(yī)療器械材料等。FDA建議申請人在CDRH或CEBR提交的生物相容性資料中，應首先進行風險評估，然后根據(jù)風險評估的結果，針對任何剩余風險確定需進行的生物相容性試驗或其他評估，本指南的附件C提供了一個生物相容性風險評估示例。

（二）使用ISO 10993-1和FDA修改評價終點表（本指南的附錄A）來確定器械的生物相容性評價終點

生物相容性評價是針對醫(yī)療器械最終成品形式的評估，包括滅菌（如適用）。同時申請人應充分了解器械的每個組件的生物相容性以及組件之間可能發(fā)生的相互作用，生物相容性評價包括局部和整體的評價。

本指南通過舉例說明不同器械的評價終點不同，而不是要對指南中建議的全部或部分生物相容性終點進行評價。一般來說，需要考慮的生物相容性終點包括：體外細胞毒性；急性、亞慢性和慢性毒性；致敏反應；刺激或皮內反應；血液相容性；植入；遺傳毒性；致癌性；生殖/發(fā)育毒性；降解。選擇醫(yī)療器械生物評價的適當終點時，應考慮設備材料的化學特性和應用于身體的性質、程度、頻率和持續(xù)時間（即預期用途），如本指南附件A所述。此外醫(yī)療器械的具體臨床應用和制造器械所用的材料將指導選擇適當?shù)纳锵嗳菪栽u估終點。

FDA 同意ISO 10993-1中可通過優(yōu)先考慮體外模型和化學、物理、形態(tài)學、結構等特征試驗，而盡量減少“試驗動物的數(shù)量和暴露”。 ISO 10993-1的評價方法包含了七項基本原則，如材料的選擇及使用信息、材料/終產品/可能釋放的物質與器械生物相容性的相關性、評價終點需考慮的相關因素（如與人體接觸的部位、程度、頻率、持續(xù)時間等）、試驗和試驗的能力要求（符合GLP規(guī)定）、數(shù)據(jù)的完整性、額外進行的生物相容性試驗以及評價所需的所有可用的相關信息。

FDA在ISO 10993-1附錄A的基礎加入了FDA建議考慮的其他終點，見指南附件A。同時在附件D中解釋了何時可能需要推薦ISO 10993-1以外的生物相容性評價終點。

（三）生物相容性試驗需考慮的一般因素

供試品制備是進行生物相容性試驗的關鍵因素。因此，了解供試品與最終成品醫(yī)療器械（如無菌，如適用）的異同非常重要，附件F中的示例詳細說明兩者間的差異是否會對最終成品醫(yī)療器械的生物相容性產生影響。供試品制備一般需考慮以下因素：

1.供試品的選擇。生物相容性試驗通常為最終產品，但是如果最終產品不能用于試驗時，可考慮使用試驗品（如試樣或代表性組件）。試驗品應經過相同的制造和消毒過程，具有相同的化學、物理和表面特性，并且與最終成品形式的醫(yī)療器械具有相同的成分材料比例。如果最終產品與試驗品之間存在差異，則應提供額外信息，說明這些差異如何影響研究結果以及有助于確定所選試驗品的適當性。

2.原位聚合和/或可吸收材料制成的器械。對于由原位聚合和/或可吸收材料制成的裝置，本指南建議供試品為終產品。

3.器械的機械故障引起的生物危害。在進行生物相容性評價時需考慮器械機械故障引起的生物反應的潛在風險，對于某些器械，其機械故障可能會改變對器械的生物反應。如器械釋放了涂層顆?；蚰p碎片，這些顆粒可能會因其材料特性而引起生物反應。若器械的表面形貌會隨著機械載荷而變化，也會引起生物反應的變化，如鎳鈦類器械的表面處理不足可能會導致鈍化層未得到優(yōu)化，而鈍化層在機械載荷下會進一步受損，導致鎳的釋放，鎳是一種已知的腎毒素、敏化劑、基因毒素和可能的共致癌物，其釋放水平可能是有毒的。

4.亞微米（< 1微米）或納米技術的器械進行生物相容性試驗時可能需要專門的技術。

5.使用提取物進行生物相容性試驗的供試品制備。本指南建議申請人根據(jù)ISO 10993-12或其他FDA認可的標準（例如ASTM F619）確定適當?shù)墓┰嚻妨浚褂帽砻娣e與提取體積比。若無法計算表面積，或使用質量會導致供試品具有比ISO 10993-12推薦的表面積與提取體積比更大的表面積與提取體積比時，才應使用質量與提取體積比。如果需要替代提取比，應提供適當?shù)睦碛伞Ｍ瑫r，本指南還對浸提溶劑、浸提條件（浸提時間和溫度等）、提取物是否需要格外處理以及未立即使用等情形都給出相關建議。

6.對單個試驗樣品中含有多種成分或材料的器械，本指南建議單獨進行任何基于提取物的生物相容性測試。如建議將植入物與輸送系統(tǒng)或其他試劑盒組件分開進行測試。對于含有不同表面積或不同人體接觸的材料的器械或組件，如果一種或多種材料是新的（即，在具有相同類型和接觸時間的設備中以前未使用過），也可能需要單獨測試新的材料組件，以進一步了解該組件的潛在毒性。

（四）生物相容性試驗需考慮的因素

對需要進行生物相容性試驗的器械，在進行試驗時需注意以下事項：

1.細胞毒性。本指南對毒性試驗的試驗品制備的浸提條件（時間和溫度）給出了建議。對于新材料（即以前未在具有相同類型和接觸時間的合法上市醫(yī)療器械中使用的材料），建議考慮直接接觸和洗脫方法。對于本身具有細胞毒性的材料，可能需要使用不同稀釋度的測試溶液進行額外測試，以確定不再發(fā)生細胞毒性的水平。對于某些器械，可能需要使用合法上市的醫(yī)療器械進行額外的比較細胞毒性測試，以證明申報器械與具有相同類型和接觸時間的已上市器械相比沒有更多的細胞毒性。

2.致敏反應。通常有兩種類型的致敏試驗：豚鼠最大化試驗和局部淋巴結試驗。豚鼠最大化試驗（GPMT）應使用雄性和/或雌性健康年輕成年動物，如果使用雌性動物，建議在試驗報告確認動物未產且未懷孕，因為懷孕會降低雌性動物檢測致敏反應的能力。局部淋巴結試驗（LLNA）可用于測試金屬化合物（鎳和含鎳金屬除外）、在水溶液中測試的器械材料，除非這些材料（如納米材料）具有獨特的物理化學性質，可能會干擾LLNA檢測致敏化學物質的能力。如果采用LLNA試驗，建議使用經過充分驗證的標準化方法，目前唯一獲得FDA認可的驗證方法是按照ASTM F2148標準實踐進行放射性LLNA測試，該標準實踐使用小鼠局部淋巴結檢測（LLNA）評估遲發(fā)型接觸性超敏反應。

對于由新材料制成的器械（即以前未在合法銷售的醫(yī)療器械中使用過），或“當測試不滲透皮膚但用于接觸深層組織或破裂表面的設備中的物質時”[根據(jù)ASTM F2148-18第1.2節(jié)]，建議使用GPMT試驗。

3.血液相容性。對于與循環(huán)血液直接接觸的器械（無論接觸時間的長短），建議考慮溶血、補體活化和血栓形成測試；對于與循環(huán)血液間接接觸的器械（無論接觸時間的長短），建議只考慮溶血測試。對于以前未在合法上市的心臟或血管器械中使用的新型材料，或用于向循環(huán)血液中釋放化學物質的器械，可能還需要一些體外血栓形成評估（例如，可提取物和可浸出物對血小板和凝血系統(tǒng)的影響）。

4.致熱原性。植入物（由于其與淋巴系統(tǒng)的接觸），以及與心血管系統(tǒng)、淋巴系統(tǒng)或腦脊液（CSF）直接或間接接觸的無菌裝置（無論接觸時間的長短）和標記為“非致熱原”的裝置，應符合致熱原限制規(guī)范。同時對熱原性試驗的試驗條件給出了建議。

5.植入試驗。闡述了植入試驗的試驗品的選擇原則，臨床相關植入試驗的情況（如適用的器械、試驗結果的應用），可降解器械的植入試驗的要求等。

6.遺傳毒性。闡述了豁免遺傳毒性試驗的情形；強調對于與血液、骨骼、黏膜或其他組織長期接觸（>24h至30天）或持久接觸（>30天）的器械，或未在已上市產品中使用的任何材料，通常需開展遺傳毒性試驗，對某些接觸時間<24h的體外循環(huán)血路，建議進性遺傳毒性評價；介紹不同遺傳毒性試驗檢測的遺傳毒性類型等內容。

7.致癌性。建議對持久接觸（>30天）的器械需進行致癌性評估（通常采用風險評估），同時闡述了如何開展風險評估以及對評估資料的要求。

8.生殖/發(fā)育毒性。對生物相容性評價發(fā)現(xiàn)已知或潛在的生殖/發(fā)育風險，和/或文獻中沒有足夠的生殖/發(fā)育毒性信息來應對風險，則可能需要進行試驗和/或在標簽中予以明示，如新型植入材料、可吸收材料等。

9.降解試驗。指南指出對可吸收器械，建議在適當?shù)膭游锬Ｐ椭羞M行體內降解試驗。

（五）化學評估建議

對與患者接觸的部分可能含有潛在有毒化學物質的器械，安全性評價應包括化學風險（及毒理學關注水平）、暴露的類型和時間。闡述了需額外提供化學信息用于確定暴露類型和時間，和/或全面了解毒理學風險情形，如未在已上市產品中使用的新型材料制成的器械、使用新化學品改變材料配方的器械、具有已知毒性化學品的器械（如組合產品的藥物或生物制品）、由隨時間變化材料制成的器械（如組合產品或可吸收/可降解產品）、某些在生物相容性研究中觀察到意外發(fā)現(xiàn)的器械等。以及提交的化學信息的資料要求。

（六）器械標簽中標記“無”的要求

對于申請人在器械標簽中標注無潛在過敏或有毒化合物時，如“不含乳膠”、“不含BPA”，本指南建議基于使用材料，可聲明“非天然橡膠乳膠制造”或“非BPA制造”。若申請人在產品標簽中要標注“無-”的聲明，則建議提交數(shù)據(jù)證明該器械中不含該物質。

本文由廣州佳譽醫(yī)療器械有限公司/佛山浩揚醫(yī)療器械有限公司聯(lián)合編輯