簽發(fā)時間：2022-3-25；公示時間：2022-3-29

簽發(fā)機構(gòu)：藥品質(zhì)量業(yè)務辦公室二處

公司：Agropharma Laboratories, Inc.

所在國家/地區(qū)：波多黎各

主題：CGMP/成品制劑/摻假

摘要：在警告信中，F(xiàn)DA首先指出質(zhì)量部門未能履行職責。公司生產(chǎn)用于開放性傷口的非處方消毒劑、以及貼有醫(yī)護人員使用標簽的手部消毒產(chǎn)品，但質(zhì)量部門沒有對消毒產(chǎn)品生產(chǎn)提供充分的監(jiān)督，其中的例子包括年度產(chǎn)品回顧的執(zhí)行。此外，F(xiàn)DA還指出了消毒產(chǎn)品生產(chǎn)區(qū)年久失修、水系統(tǒng)驗證等問題。

1質(zhì)量部門

質(zhì)量控制單元未能履行職責，以確保所生產(chǎn)的消毒產(chǎn)品符合CGMP要求，并符合有關鑒別、規(guī)格、質(zhì)量和純度的既定質(zhì)量標準。

你公司生產(chǎn)用于開放性傷口的非處方消毒劑，以及貼有醫(yī)護人員使用標簽的手部消毒產(chǎn)品。你公司的質(zhì)量部門 (QU) 沒有對消毒產(chǎn)品生產(chǎn)提供充分的監(jiān)督。例如，未能確保以下內(nèi)容：

• 對你公司的入廠成分進行充分的鑒別、純度、規(guī)格和其它適當?shù)馁|(zhì)量屬性檢驗。

• 為你公司的成品制劑提供充分的檢驗和適當?shù)馁|(zhì)量標準。

• 描述工藝驗證、調(diào)查、偏差、設備清潔和變更管理的充分程序。

• 遵守你公司正在進行的穩(wěn)定性計劃。

• 年度產(chǎn)品回顧的執(zhí)行。

你公司的質(zhì)量體系不完善。如需幫助實施質(zhì)量體系和風險管理方法以滿足 CGMP 法規(guī) 21 CFR 第 210 和 211 部分的要求，請參閱 FDA 的指南《藥品 CGMP 法規(guī)質(zhì)量體系方法》。

作為對本函的回復：

請?zhí)峁┤娴脑u估和整改計劃，以確保你公司的 QU 獲得有效運作的權(quán)力和資源。評估還應包括但不限于：

• 確定你公司使用的程序是否健全和適當。

• 在整個運營過程中QU進行監(jiān)督的規(guī)定，以評估對實踐的遵守情況。

• 在QU決定處置之前，對每批產(chǎn)品及其相關信息進行完整和最終審查。

• 監(jiān)督和批準調(diào)查以及履行所有其它 QU 職責，以確保所有產(chǎn)品的鑒別、規(guī)格、質(zhì)量和純度。

2生產(chǎn)區(qū)年久失修

對于用于生產(chǎn)、加工、包裝或存放消毒產(chǎn)品的建筑物，你們公司未能保持其清潔和衛(wèi)生條件。

你公司設施的消毒產(chǎn)品生產(chǎn)區(qū)年久失修。我們的調(diào)查員觀察到設施損壞，例如生產(chǎn)區(qū)域的墻壁破損、有污物以及靠近開放式生產(chǎn)設備的積水。

作為對本函的回復，請?zhí)峁┠愎镜募m正和預防措施 (CAPA) 計劃，以對設施和設備實施例行、警戒性的運營管理監(jiān)督。該計劃應確保及時發(fā)現(xiàn)設備/設施性能問題，有效執(zhí)行維修，遵守適當?shù)念A防性維護計劃，及時對設備/設施基礎設施進行技術升級，并改進持續(xù)管理評審的系統(tǒng)。

3確認與驗證缺陷

你公司未建立用于生產(chǎn)和過程控制的書面程序，以確保所生產(chǎn)的消毒產(chǎn)品具有其聲稱或代表擁有的鑒別、規(guī)格、質(zhì)量和純度。

對于你們用于生產(chǎn)消毒產(chǎn)品的工藝，你公司尚未確保其得到驗證。此外，你公司使用水系統(tǒng)中的水作為生產(chǎn)消毒產(chǎn)品的成分；但是，尚未確定水系統(tǒng)經(jīng)過充分設計、控制、維護和監(jiān)控，以確保其始終如一地生產(chǎn)適合其預期用途的水。

你公司缺乏工藝驗證程序。工藝驗證評估工藝在其整個生命周期內(nèi)的設計合理性和控制狀態(tài)。生產(chǎn)工藝中的每個重要階段都必須進行適當?shù)脑O計，并確保原材料輸入、中間體和成品制劑的質(zhì)量。工藝確認研究確定是否已建立初始控制狀態(tài)。在商業(yè)分銷之前，必須進行成功的工藝確認研究。此后，有必要對工藝性能和產(chǎn)品質(zhì)量進行持續(xù)的警惕監(jiān)控，以確保在整個產(chǎn)品生命周期內(nèi)保持穩(wěn)定的生產(chǎn)運營。

有關 FDA 認為適當?shù)墓に囼炞C要素的一般原則和方法，請參見 FDA 的指南工藝驗證：一般原則和實踐。

作為對本函的回復，請?zhí)峁┮韵滦畔ⅲ?/p>

• 有關確保整個產(chǎn)品生命周期中的控制狀態(tài)的驗證項目的詳細摘要，以及相關程序。描述你公司的程序，以進行工藝性能確認，并持續(xù)監(jiān)控批內(nèi)和批間變化，以確保持續(xù)的控制狀態(tài)。

• 對每種上市消毒產(chǎn)品執(zhí)行工藝性能確認(PPQ) 的時間表。

• 包括你公司的工藝性能方案，以及設備和設施確認的書面程序。

• 提供用于設計、驗證、維護、控制和監(jiān)視每個生產(chǎn)工藝的詳細計劃，其中包括對批內(nèi)和批間變化進行警戒性的監(jiān)控，以確保持續(xù)的控制狀態(tài)。此外，還應包括用于設備和設施確認的計劃。對你公司的水系統(tǒng)設計、控制和維護進行全面、獨立的評估。

• 對于安裝和運行適當?shù)乃到y(tǒng)，提供徹底撲救計劃。包括穩(wěn)健的持續(xù)控制、維護和監(jiān)測計劃，以確保糾正后的系統(tǒng)設計始終如一地生產(chǎn)符合純化水USP 專論質(zhì)量標準和適當微生物限度的水。

•關于后者，請確保水的微生物總計數(shù)限度適合你公司生產(chǎn)的產(chǎn)品的預期用途。

•詳細的風險評估，解決觀察到的水系統(tǒng)不合格對目前在美國分銷或到期的所有消毒產(chǎn)品批次質(zhì)量的潛在影響。制定你公司將針對風險評估采取的行動，例如客戶通知和產(chǎn)品召回。

4停止消毒產(chǎn)品生產(chǎn)

我們知曉你公司承諾停止在該設施生產(chǎn)藥物。但是，你公司繼續(xù)注冊為生產(chǎn)商。在回復本函時，請說明你們是否打算在未來恢復在該設施或其它設施生產(chǎn)任何藥物。

如果你公司計劃恢復生產(chǎn)消毒產(chǎn)品，請確保在恢復運營之前，采取適當?shù)募m正措施、并通知本辦公室安排會議討論。

根據(jù)我們在你公司發(fā)現(xiàn)的違規(guī)行為的性質(zhì)，如果你公司打算恢復為美國市場生產(chǎn)消毒產(chǎn)品，我們強烈建議聘請符合 21 CFR 211.34 規(guī)定的有資質(zhì)顧問，來協(xié)助你公司滿足 CGMP 要求。使用顧問并不能免除你公司遵守 CGMP 的義務。你公司的高級管理層仍負責解決所有缺陷和系統(tǒng)缺陷，以確保持續(xù)遵守 CGMP。

5設施中重復出現(xiàn)的違規(guī)行為

在之前 2010 年 10 月 13 日的無標題信函 (11-SJN-UTL-02) 以及隨后的檢查中，F(xiàn)DA 引用了類似的 CGMP 違規(guī)和觀察結(jié)果。屢次不合規(guī)表明高級管理人員對消毒產(chǎn)品生產(chǎn)的監(jiān)督和控制不足。

本信函中引用的違規(guī)行為并非旨在成為你公司設施中存在的所有違規(guī)行為的完整清單。你公司有責任調(diào)查和確定這些違規(guī)行為的原因，并防止其再次發(fā)生或發(fā)生其它違規(guī)行為。

及時糾正任何違規(guī)行為。未能及時充分解決此問題可能會導致監(jiān)管或法律行動，恕不另行通知，包括但不限于扣押和禁令。未解決的違規(guī)行為也可能阻止其它聯(lián)邦機構(gòu)授予合同。

未能解決偏差也可能導致 FDA 拒絕頒發(fā)出口證書。FDA 可能會拒絕批準將你公司列為新藥申請或補充申請的消毒產(chǎn)品生產(chǎn)商，直到完全解決所有偏差并且我們確認你公司符合 CGMP。我們可能會再次檢查，以確認你公司已完成對任何偏差的糾正措施。

本信函通知你公司我們的發(fā)現(xiàn)，并為你公司提供解決上述缺陷的機會。收到本信函后，請在15個工作日內(nèi)以書面形式回復FDA辦公室。說明自我們檢查以來，你公司所采取的措施，以糾正違規(guī)行為，并防止其再次發(fā)生。在回復本信函時，你公司可以提供更多信息供我們考慮，因為我們將繼續(xù)評估你公司的活動和實踐。如果無法在15個工作日內(nèi)完成糾正措施，請說明延誤原因和完成時間表。

本文由廣州佳譽醫(yī)療器械有限公司/佛山浩揚醫(yī)療器械有限公司聯(lián)合編輯