NDA序號(hào)

216718

申請(qǐng)人

Reata Pharmaceuticals

產(chǎn)品名

SKYCLARIS (擬定專有名) omaveloxolone 膠囊

劑型

膠囊

規(guī)格

50mg

使用途徑

口服

日最大劑量

150mg

Rx/OTC

原研

制劑描述

不透明的硬HPMC膠囊，帶有淺綠色膠囊殼和藍(lán)色蓋子，膠囊殼印有“RTA 408”，膠囊蓋白色墨水印有“50”。

儲(chǔ)存條件

20°C - 25°C

溶出變異

批內(nèi)變異

如表11所示，所有批次在早期取樣時(shí)間點(diǎn)（不超過20min）都觀察到高變異性。在12粒/批上得到數(shù)據(jù)的所有批次中，10分鐘時(shí)間點(diǎn)的%RSD范圍為54.4至255.9，15分鐘時(shí)間點(diǎn)的%RSD范圍為22.9至102.8，20分鐘%RSD范圍為3.4至43.4（包括藥物釋放非常低的膠囊）。
表11: 3期臨床注冊(cè)批次（Omaveloxolone 膠囊，50mg）的變異性對(duì)比

FDA審評(píng)：Omaveloxolone 膠囊溶出高變異原因分析

由于批內(nèi)變異性高，F(xiàn)DA要求企業(yè)提供理由，并提供足夠支持性數(shù)據(jù)，證明擬定的溶出方法適用于該制劑。企業(yè)在回復(fù)FDA的問詢時(shí)，企業(yè)調(diào)查了變異性的根本原因，并得出結(jié)論，早期取樣時(shí)間點(diǎn)的較高變異性是由于HPMC膠囊殼在解體/破裂時(shí)間上的變異性。企業(yè)比較了HPMC和明膠膠囊的破裂時(shí)間，發(fā)現(xiàn)HPMC膠囊通常有延遲破裂。

為了進(jìn)一步支持omaveloxolone膠囊溶出延遲變異性原因與HPMC膠囊殼的破裂相關(guān)，企業(yè)比較了帶膠囊殼和不帶膠囊殼的三批樣品溶出曲線特征。如圖6所示，不帶膠囊殼的內(nèi)容物溶出時(shí)，omaveloxolone 溶出迅速，與完整帶有膠囊的樣品相比，變異性要低得多，這表明膠囊殼是單個(gè)膠囊結(jié)果在早期時(shí)間點(diǎn)變異性的原因，如寬變異性記錄，特別是在10分鐘和15分鐘。

圖6: Omaveloxolone 膠囊，50mg，批3173957R，完整帶膠囊殼與不帶膠囊殼的樣品溶出

FDA審評(píng)：Omaveloxolone 膠囊溶出高變異原因分析

盡管觀察到了批次內(nèi)高變異性，但企業(yè)認(rèn)為這種變異性不太可能 omaveloxolone膠囊的體內(nèi)藥代動(dòng)力學(xué)產(chǎn)生任何影響，因?yàn)樗且环NBCS IV類化合物，其吸收不受胃排空的顯著影響。

FDA審評(píng)意見：

FDA同意企業(yè)觀點(diǎn)，即觀察到的高變異性來自HPMC膠囊的可變的破裂時(shí)間。FDA認(rèn)同，與明膠膠囊相比，HPMC膠囊往往有延遲破裂。然而，企業(yè)對(duì)HPMC膠囊具有如此高溶解變異性的釋釋最初沒有令FDA滿意?？赡苁荋PMC膠囊均一性不好，因此在崩裂時(shí)造成了高變異性。從生物藥劑學(xué)角度看，這可能是一個(gè)質(zhì)量問題。FDA在審評(píng)周期內(nèi)向制劑的審評(píng)團(tuán)隊(duì)傳達(dá)了這一擔(dān)憂。
如表12所示，PK參數(shù)的變異性超過35%。食物對(duì)Cmax和Tmax向左移動(dòng)（從1小時(shí)到5小時(shí)）有顯著影響，這表明食物通過增加其滲透性顯著促進(jìn)了omaveloxolone的吸收。食物效應(yīng)研究結(jié)果證實(shí)，omaveloxolone的滲透性低。由于數(shù)據(jù)不足，并且該制劑缺乏既定的IVIVC（體外體內(nèi)相關(guān)性），觀察到的高批次間溶出變異性對(duì)omaveloxolone的PK參數(shù)潛在影響無法定量預(yù)測。然而，omaveloxolone是一種BCS IV類藥物，溶解度低，滲透率低。溶出不是口服吸收速率的限制步驟?？紤]到所有制劑粒數(shù)在45分鐘內(nèi)實(shí)現(xiàn)了接近完全的藥物釋放，Tmax約為1小時(shí)，以及原料藥的BCS分類，F(xiàn)DA認(rèn)為，批次內(nèi)溶出高變異性不太可能對(duì)omaveloxolone的體內(nèi)藥代動(dòng)力學(xué)產(chǎn)生任何顯著影響。因此，F(xiàn)DA從生物藥劑學(xué)角度認(rèn)為，高溶出變異性不是一個(gè)制劑是否批準(zhǔn)的影響因素。擬定制劑的臨床有效性可接受結(jié)果將支持制劑的批準(zhǔn)。

表12: 血漿omaveloxolone藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)和藥代動(dòng)力學(xué)人群小結(jié)（研究408-C-170）

FDA審評(píng)：Omaveloxolone 膠囊溶出高變異原因分析

批間變異性

批間也觀察到早期取樣時(shí)間點(diǎn)的高變異性。特別是，三個(gè)注冊(cè)批次（批次3173381R、3173382R、3173383R）的溶出曲線與四批臨床3期樣品（批次160033、170103、170114和3173957R）的溶出曲線明顯不同，如圖7所示。

圖7: omaveloxolone膠囊，50毫克，注冊(cè)和臨床3期批次溶出放行結(jié)果（n=6）

FDA審評(píng)：Omaveloxolone 膠囊溶出高變異原因分析

圖8: omaveloxolone膠囊，50毫克，注冊(cè)和臨床3期批次溶出放行結(jié)果（n=12）

FDA審評(píng)：Omaveloxolone 膠囊溶出高變異原因分析

由于原始提交的注冊(cè)批次和臨床批次取樣時(shí)間點(diǎn)不同，因此不宜比較其溶出曲線的相似性。
根據(jù)要求，企業(yè)對(duì)上述批次重復(fù)測試了溶出，并生成具有相同取樣時(shí)間點(diǎn)的數(shù)據(jù)，如圖8所示。計(jì)算出的相似性因子（f2 <50）表明，注冊(cè)批次的溶出速率明顯低于臨床批次。
由于注冊(cè)和臨床批次之間的上述顯著差異和溶出曲線特點(diǎn)，企業(yè)被要求提供理由，包括PBBM模型的任何信息，或體內(nèi)數(shù)據(jù)信息，確認(rèn)溶出曲線的顯著差異是否會(huì)導(dǎo)致體內(nèi)有效性差異。
在IR的回復(fù)中，企業(yè)表示即使這些批次有不同的溶出曲線，三批膠囊內(nèi)容物的溶出是相似的，這表明omaveloxolone通常在前10分鐘內(nèi)釋放80-90%（圖9）。為評(píng)估溶出變異性對(duì)體內(nèi)有效性的影響，企業(yè)評(píng)估了omaveloxolone的藥代動(dòng)力學(xué)特征。由于藥物吸收速度緩慢，并在11小時(shí)（范圍為3至24小時(shí)）達(dá)到最大濃度（Tmax），企業(yè)總結(jié)溶出曲線在早期時(shí)間點(diǎn)的變異性預(yù)計(jì)不會(huì)對(duì)omaveloxolone的Tmax產(chǎn)生影響。因此，企業(yè)認(rèn)為溶出曲線的早期時(shí)間點(diǎn)（10-20分鐘）的變異性將對(duì)omaveloxolone的總生物利用度有很小或沒有影響。
而且，企業(yè)正在與（b）（4）建立合作，在禁食條件下研發(fā)其體外/體內(nèi)相關(guān)性（IVIVR），并通過傳統(tǒng)或建模方法（PBBM）建立安全空間。值得注意的是，企業(yè)還沒有提供后續(xù)信息。

圖9:批次160033, 3173381R, and 3173857R膠囊內(nèi)容物的溶出曲線對(duì)比

FDA審評(píng)：Omaveloxolone 膠囊溶出高變異原因分析

FDA進(jìn)一步查看了數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)（b）（4）中生產(chǎn)的膠囊批次藥物釋放速度往往更快，而（b）（4）中生產(chǎn)的膠囊批次藥物釋放速度較慢（表10）。這一發(fā)現(xiàn)進(jìn)一步證實(shí)，從圖9中類似的溶出特點(diǎn)和膠囊內(nèi)容物的微小變異性來看，溶出變異性來自膠囊破裂時(shí)間的變異性，因?yàn)檫@些HPMC膠囊在不同生產(chǎn)地點(diǎn)之間不均勻。

表13: 不同生產(chǎn)場地的膠囊殼應(yīng)用于臨床和注冊(cè)批次信息總結(jié)

FDA審評(píng)：Omaveloxolone 膠囊溶出高變異原因分析

值得注意的是，評(píng)估體外溶出如何影響omaveloxolone體內(nèi)PK的信息有限。只有一批（批次3169638R）用于PK研究。此外，尚未為該制劑建立IVIVC，無法確認(rèn)溶出較慢的注冊(cè)批次會(huì)導(dǎo)致比臨床批次更低的生物利用度。盡管來自三個(gè)不同批次膠囊內(nèi)容物表現(xiàn)出相似的溶出特點(diǎn)（圖9），但不能排除由HPMC膠囊引起的不同溶出特點(diǎn)對(duì)omaveloxolone的體內(nèi)有效性產(chǎn)生影響的可能性。在回復(fù)FDA的問詢中，企業(yè)提到他們正在使用PBBM建模和模擬來解決這個(gè)問題。
關(guān)鍵臨床研究中使用的超過4批次膠囊表現(xiàn)出不同的溶出特點(diǎn)，其中少數(shù)明顯不同。FDA審評(píng)員向企業(yè)醫(yī)學(xué)官傳達(dá)了高溶出變異性問題并詢問了是否會(huì)由于批次內(nèi)和批次間變異性高而觀察到顯著不同有效性和安全性特征，以及是否可以進(jìn)行任何基于批次的子組分析。
企業(yè)醫(yī)學(xué)官解釋到，觀察到了可變療效終點(diǎn)（mFARS）。然而無法得出結(jié)論，療效或安全終點(diǎn)的變異性是否可以歸因于體外溶出變異性。FDA與企業(yè)進(jìn)行了會(huì)議討論，結(jié)論是根據(jù)目前有限的體內(nèi)數(shù)據(jù)，很難預(yù)測觀察到的高批次內(nèi)和批次間變異性如何影響擬定制劑的PK。盡管這仍是FDA審評(píng)員的擔(dān)憂，但臨床結(jié)果決定其可得到批準(zhǔn)。c）溶出接受標(biāo)準(zhǔn)企業(yè)擬定溶出接受標(biāo)準(zhǔn)：Q=(b)(4)在（b)(4)min。FDA審評(píng)意見：表10顯示，除批次3165601R外，所有臨床/注冊(cè)批次在45分鐘內(nèi)平均溶出至少為87%，這表明擬定的溶出接受標(biāo)準(zhǔn)為(b)(4)，如下：Q= (b)(4) 在45 min。溶出方法區(qū)分力研究表明其支持監(jiān)管決定，設(shè)定溶出標(biāo)準(zhǔn)Q= (b)(4) 在45 min可以用于拒絕某類批次（見圖5）。如企業(yè)對(duì)FDA的問詢回復(fù)所示，企業(yè)接受了FDA的溶出接受標(biāo)準(zhǔn)建議。

處方橋接

如表8所示，臨床批次3187136R、3173957R、3169638R、3165601R和3164723R在（b）（4）制造。所有其他批次均在（b）（4）中生產(chǎn)。

表14 不同場地生產(chǎn)批次的平均溶出數(shù)據(jù)比較

FDA審評(píng)：Omaveloxolone 膠囊溶出高變異原因分析

圖10 不同場地生產(chǎn)批次的溶出曲線比較

FDA審評(píng)：Omaveloxolone 膠囊溶出高變異原因分析

表15 在不同場地生產(chǎn)批次之間的相似性

FDA審評(píng)：Omaveloxolone 膠囊溶出高變異原因分析

FDA審評(píng)，表15中計(jì)算的相似性系數(shù)表明，除了批次3173957R與批次170103外，在不同場地生產(chǎn)的批次并不相似。請(qǐng)注意，上述所有批次都有用于有效性研究。臨床數(shù)據(jù)將為橋接提供進(jìn)一步的支持。

【解讀】

審評(píng)中發(fā)現(xiàn)omaveloxolone膠囊相同批次內(nèi)的溶出，在前15分鐘變異非常大，F(xiàn)DA要求企業(yè)提供理由。企業(yè)調(diào)查研究的原因是膠囊殼在溶出前15分鐘的破裂速度有快慢，從而導(dǎo)致批內(nèi)溶出在前15分鐘的高變異性。企業(yè)也對(duì)比了不使用膠囊殼的內(nèi)容物溶出，批次之間的速率非常快，不存在變異?；衔锏腜K數(shù)據(jù)顯示，Tmax為1小時(shí)，膠囊的完全溶出時(shí)間在45分鐘，說明溶出的早期變異性并不影響膠囊在體內(nèi)的表現(xiàn)，批次內(nèi)溶出高變異性不太可能對(duì)omaveloxolone的體內(nèi)藥代動(dòng)力學(xué)產(chǎn)生顯著影響。同樣的情形也發(fā)生在omaveloxolone膠囊批次之間。不同批次溶出在前15分鐘存在高變異性，f2因子對(duì)比大部小于50%。原因也是不同批次制劑使用的HPMC膠囊導(dǎo)致，同時(shí)HPMC膠囊不同批次之間也存在崩解的差異性。但這些早期時(shí)間點(diǎn)溶出高變異性并不影響體內(nèi)的溶解，因?yàn)橹苿┰隗w人的Tmax 在3-24小時(shí)，前15分鐘溶解的變異性不足以對(duì)體內(nèi)產(chǎn)生根本性影響。由于批間和批內(nèi)溶出的高變異，F(xiàn)DA表示了擔(dān)憂，并與企業(yè)醫(yī)學(xué)負(fù)責(zé)人進(jìn)行了會(huì)議溝通。但omaveloxolone膠囊在臨床上表現(xiàn)出的安全性和有效性良好，藥學(xué)的變異性不影響其最后的批準(zhǔn)。FDA最后也沒有要求企業(yè)進(jìn)行膠囊殼成分的變更，或者溶出方法的重新開發(fā)，說明新藥在FDA得到批準(zhǔn)，臨床數(shù)據(jù)的表現(xiàn)會(huì)起到關(guān)鍵的作用。

本文由廣州佳譽(yù)醫(yī)療器械有限公司/佛山浩揚(yáng)醫(yī)療器械有限公司聯(lián)合編輯