研究人員確定了PCSK9在未分化甲狀腺癌（ATC）進(jìn)展中的關(guān)鍵作用。蛋白質(zhì)組學(xué)分析揭示了 E-鈣黏蛋白是 PCSK9 驅(qū)動 ATC 惡性轉(zhuǎn)化的關(guān)鍵介質(zhì)。從機(jī)制上講，PCSK9 通過溶酶體途徑促進(jìn) E-鈣黏蛋白的降解。此外，p53 功能的喪失，特別是 R248Q 突變，在轉(zhuǎn)錄水平上解除了對 PCSK9 表達(dá)的抑制。尤其是，PCSK9 抑制劑 PF-846 在體外和體內(nèi)模型中均抑制了 ATC 的增殖和轉(zhuǎn)移?？傊?，PCSK9 通過溶酶體途徑調(diào)節(jié) E-鈣黏蛋白的降解來增強(qiáng) ATC 的惡性程度，這突顯了其作為有前景的治療靶點(diǎn)的潛力。

背景知識

01

甲狀腺癌（TC）是內(nèi)分泌系統(tǒng)中常見的惡性腫瘤之一。過去十年間，全球甲狀腺癌的發(fā)病率上升了約 20%。甲狀腺癌包括幾種病理類型：乳頭狀甲狀腺癌（PTC）、濾泡狀甲狀腺癌（FTC）、髓樣甲狀腺癌和未分化甲狀腺癌（ATC）。分化型甲狀腺癌（DTC），主要包括 PTC 和 FTC，約占所有病例的 95%。標(biāo)準(zhǔn)治療方法——手術(shù)、內(nèi)分泌治療和放射性碘治療——效果良好，10 年生存率超過 90%。

然而，未分化甲狀腺癌（ATC）是一個(gè)獨(dú)特且嚴(yán)峻的挑戰(zhàn)。盡管 ATC 在所有甲狀腺惡性腫瘤中僅占 1% 至 2%，但它卻導(dǎo)致了 14% 至 39% 的甲狀腺癌相關(guān)死亡。從確診到死亡的中位生存期不足 6 個(gè)月，部分患者因腫瘤生長迅速侵犯氣管、食管等重要結(jié)構(gòu)而迅速死亡。由于腫瘤常侵犯或包繞鄰近結(jié)構(gòu)，包括頸內(nèi)靜脈、頸動脈和喉部，因此在大多數(shù)情況下實(shí)現(xiàn) R0/R1 切除十分困難。

PCSK9 抑制劑在體內(nèi)抑制甲狀腺癌細(xì)胞進(jìn)展

02

基于體外研究結(jié)果，研究人員對 PF846 的體內(nèi)療效進(jìn)行了研究。通過尾靜脈注射建立了轉(zhuǎn)移性動物模型，以評估 ATC 細(xì)胞的轉(zhuǎn)移情況。利用小動物活體成像系統(tǒng)和 H&E 染色，研究人員觀察到接受 PF846 治療的小鼠肺部轉(zhuǎn)移灶形成受到抑制。同時(shí)，PF846 治療組肺轉(zhuǎn)移瘤中 PCSK9 的表達(dá)水平降低。此外，接受 PF846 治療的小鼠總體生存期明顯長于對照組。研究顯示，PF846 抑制了異種移植小鼠模型中的腫瘤生長，且治療組小鼠體重未見明顯變化。此外，免疫組化染色顯示，PF846 治療組小鼠腫瘤中 PCSK9 的表達(dá)降低，而 E-鈣粘蛋白的表達(dá)則呈現(xiàn)相反的趨勢。

PCSK9 抑制劑在體內(nèi)抑制甲狀腺癌細(xì)胞的進(jìn)展

結(jié)論

03

總之，本研究全面評估了 PCSK9 在甲狀腺未分化癌（ATC）進(jìn)展和轉(zhuǎn)移中的作用。此外，PCSK9 過表達(dá)通過下調(diào) E-鈣粘蛋白的表達(dá)增強(qiáng)了 ATC 細(xì)胞在體外的增殖和侵襲。ATC 中普遍存在的 p53 功能喪失導(dǎo)致了 PCSK9 在轉(zhuǎn)錄水平上的去抑制。此外，PF846，一種有前景的細(xì)胞內(nèi) PCSK9 抑制劑，在體內(nèi)對 ATC 顯示出的治療效果，抑制了腫瘤生長和轉(zhuǎn)移。

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