藥品名

CRENESSITY (Crinecerfont)

劑型

膠囊

規(guī)格

25 mg, 50 mg, 100 mg

使用途徑

口服

Rx/OTC

Rx處方藥

適應癥

適應于糖皮質(zhì)激素替代的輔助治療，以控制4歲及以上患有經(jīng)典先天性腎上腺增生的成人和兒科患者的雄激素

最大日服用劑量

200mg

Crinecerfont屬于新化學分子，其特性鑒定、純度、雜質(zhì)及生產(chǎn)工藝均通過適當質(zhì)量管理體系和驗證的分析方法得到有效控制。原料藥在商業(yè)包裝內(nèi)于規(guī)定貯存期內(nèi)穩(wěn)定性良好。

該新藥為口服軟膠囊劑型，輔料成分包括：中鏈甘油三酯、二辛酸/二癸酸丙二醇酯、月桂酰聚氧-32甘油酯及維生素E聚乙二醇琥珀酸酯。需說明的是二辛酸丙二醇酯雖首次應用于口服制劑，但根據(jù)藥學/毒理學審評意見確認其在處方中的定量水平可接受。藥品規(guī)格分為25mg、50mg和100mg三種，采用兒童防護蓋的HDPE瓶包裝。生產(chǎn)過程由cGMP合規(guī)生產(chǎn)設施的質(zhì)量管理體系有效管控。從質(zhì)量角度評估，擬定的控制策略能夠充分保證產(chǎn)品在特性、規(guī)格、純度、效價及穩(wěn)定性方面的質(zhì)量一致性。

原料藥部分評估

Crinecerfont分子中含有一個S構型的手性中心。表征數(shù)據(jù)確保了原料藥的同一性和純度。原料藥結構已通過核磁共振氫譜（1H NMR）、核磁共振碳譜（13C NMR）、元素分析、傅里葉變換紅外光譜（FTIR）、質(zhì)譜（MS）以及單晶X射線衍射分析得到充分表征。立體中心絕對構型通過X射線晶體學結構測定確證。商業(yè)化工藝生產(chǎn)得到的原料藥為單一晶型X，為BCS 4類。原料藥粒度大小和晶型并不是關鍵質(zhì)量屬性。

申請人采用了成熟的原料藥合成工藝，該工藝根據(jù)ICH指導原則充分控制了殘留溶劑、元素雜質(zhì)及致突變雜質(zhì)，起始物料設定合理。原料藥質(zhì)量控制標準包含了性狀、紅外光譜和高效液相色譜法鑒別、含量測定、手性純度、水分、有機雜質(zhì)及微生物限度等關鍵質(zhì)量屬性。用于控制原料藥質(zhì)量的分析方法充分且經(jīng)過適當驗證。穩(wěn)定性數(shù)據(jù)可以用于支持擬定條件下的儲存時間。

Crinecerfont原料藥為低溶解低滲透性化合物，符合BCS 4類特征。不同于多數(shù)原料藥的質(zhì)量控制，Crinecerfont原料藥的質(zhì)量標準中控制了微生物限度。

制劑部分評估

從藥理/毒理學以及CMC角度來看，制劑中新型輔料（即丙二醇二辛酸酯）的含量水平被認為是適宜的。制劑中有固定比例的已知輔料，3期和商業(yè)化制劑對比時，其比例沒有變化。

原料藥粒徑預計不影響產(chǎn)品質(zhì)量。在產(chǎn)品開發(fā)過程中，已確定關鍵質(zhì)量屬性，并通過包含性狀、鑒別、含量測定、降解產(chǎn)物、溶出度、劑量單位均勻性和微生物屬性等項目檢測產(chǎn)品，進行了充分控制。用于產(chǎn)品質(zhì)量控制的分析方法均充分且經(jīng)過適當驗證。根據(jù)提供的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)，申請方擬定的15個月有效期（儲存條件15°C - 25°C/59°F至77°F）可被接受。

藥品裝在一個120cc的高密度聚乙烯瓶中，瓶口上有一個38毫米的兒童防護帽和鋁箔密封。

Crinecerfont軟膠囊處方中使用了一種新型輔料丙二醇二辛酸酯，評估了其在制劑中的含量水平，安全性可控。企業(yè)申請了15個月的有效期。儲存條件為15°C - 25°C，不同于一般固體制劑的USP要求：20°C - 25°C 常見儲存條件。

生物藥劑學：

Crinecerfont軟膠囊，規(guī)格為25 mg、50 mg和100 mg，是一種選擇性促腎上腺皮質(zhì)激素釋放因子1（CRF1）受體拮抗劑。該藥物用于4歲及以上患者的推薦劑量：應隨餐服用，每日兩次（早晚各一次）。

FDA審評員認為Crinecerfont是一種溶解性差的化合物。在質(zhì)量控制上，申請人擬定的兩階段溶出方法是充分的，總體生物藥劑學風險較低。FDA認為三種規(guī)格的膠囊配方在組成成分上呈現(xiàn)比例一致性?；谔峤坏年P于處方間橋接、新增規(guī)格、生產(chǎn)場地及批量的整體性信息與數(shù)據(jù)，根據(jù)21 CFR 320.22(d)(2)法規(guī)要求，針對"擬上市"處方中25 mg和50 mg規(guī)格豁免體內(nèi)生物等效性研究證明的要求具有可接受性，無需開展額外的體內(nèi)研究。

（i）體外溶出方法的開發(fā)、體外溶解數(shù)據(jù)和體外溶解接受標準；

（ii）臨床和商業(yè)/上市藥物產(chǎn)品之間的橋接數(shù)據(jù)、制造地點和批次大??；

（iii）擬定低規(guī)格藥物的生物豁免請求。

體外溶出方法及驗收標準:

本品含低溶解性藥物活性成分，采用中鏈甘油三酯、丙二醇、月桂酰聚氧乙烯甘油酯及維生素E聚乙二醇琥珀酸酯（維生素E TPGS）作為溶劑配制成溶液。申請人提出了一種兩階段溶出方法，在第二階段溶出方法中，介質(zhì)中使用胃蛋白酶的方法被認為是可接受的。所提出的溶出方法CFVs/CPPs/ CMAs變化（針對某輔料濃度的改變）具有有限的區(qū)分能力，經(jīng)評估被認為可以接受。

基于溶出兩階段的接受限度，擬定的標準是可以接受。經(jīng)申請人和FDA達成的一致同意，用于Crinecerfont軟膠囊（25 mg、50 mg和100 mg）在批放行及穩(wěn)定性研究期間質(zhì)量控制的最終溶出度方法和驗收標準如下表1所示。

從生物藥劑學角度，基于對關鍵制劑變量（CFVs）/關鍵生物利用度屬性（CBAs）的識別，初始風險等級被評估為"中"。該評估基于分裝單元操作已建立并維持所有適用的GMP規(guī)范的假設。通過風險緩解及控制策略的實施，最終風險等級已更新為"低"(見表2)。

企業(yè)擬定的商業(yè)化溶出方法為兩階段溶出，第1階段使用0.6%SDS表面活性劑；第2階段前12分鐘使用了胃蛋白酶，12分鐘后增加了100ml 5.5%的SDS，Q點設定為45分鐘，使用了高濃度表活和高濃度胃蛋白酶，可預見原料藥溶解度是難溶化合物。

低規(guī)格（25 mg和50 mg）的橋接：

針對100 mg規(guī)格的擬商業(yè)化（TBM）制劑進行了一項1期研究。根據(jù)21 CFR 320.22(d)(2)規(guī)定，為支持25 mg和50 mg規(guī)格的TBM制劑與100 mg規(guī)格TBM制劑的橋接，申請人提交了數(shù)據(jù)證明。

1.單次口服Crincefont后，其暴露參數(shù)（Cmax和AUC）在膠囊制劑的臨床相關劑量范圍（25至200 mg）內(nèi)呈劑量比例關系。

2.TBM膠囊100 mg、50 mg和25 mg規(guī)格的填充制劑生產(chǎn)工藝及定性與定量組成均保持比例一致性。

3.用于體外對比的參比制劑（100 mg TBM膠囊）已在體內(nèi)臨床研究中證明與III期膠囊具有生物等效性。

4.TBM 100 mg膠囊（1×100 mg）與注冊批25 mg膠囊（4×25 mg和1×25 mg[標示量%]）、50 mg膠囊（2×50 mg和1×50 mg[標示量%]）的體外溶出曲線比較數(shù)據(jù)（f2值）。

企業(yè)在臨床1期使用了100mg規(guī)格制劑，對于其他擬上市規(guī)格25mg和50mg，對比了與100mg規(guī)格之間相似性，包括：25mg和50mg規(guī)格暴露劑量與100mg規(guī)格呈現(xiàn)劑量比例關系；對比100mg處方，25mg和50mg規(guī)格是等比例處方。而且25mg，50mg和100mg三個規(guī)格在等濃度的溶出試驗中呈曲線呈相似性。因100mg已證明與確證性臨床膠囊等效，因此上述三個規(guī)格在體內(nèi)的等效性可橋接。

生產(chǎn)場地的橋接：

擬商業(yè)（TBM）三種規(guī)格批次的制造均使用單一生產(chǎn)場地。TBM產(chǎn)品的100毫克規(guī)格已用于臨床1期研究。因此無需進行生產(chǎn)場地橋接。

批次規(guī)模的橋接：

擬商業(yè)化代表批/臨床批次三種規(guī)格的生產(chǎn)處方均為軟膠囊劑型。由于各代表批/臨床批次規(guī)模差異在10倍范圍內(nèi)，基于I期研究數(shù)據(jù)，代表性/臨床批次進行橋接被認為可接受。擬上市商業(yè)化批次的三種規(guī)格規(guī)模，根據(jù)SUPAC-IR指南，由于代表性/臨床批次與擬上市商業(yè)批次規(guī)模差異也在10倍范圍內(nèi)，建議通過對比代表性/臨床批次與擬上市商業(yè)批次的體外溶出曲線，即可建立商業(yè)批次與臨床批次的橋接關系。

擬上市三規(guī)格的批量規(guī)模與確證性臨床批次的批量規(guī)格在10倍以內(nèi)，因此不需要進行體內(nèi)數(shù)據(jù)橋接，僅需進行制劑體外的溶出曲線對比，參考上述的溶出數(shù)據(jù)，可認為擬上市三個規(guī)格的批量規(guī)模與確證性臨床批次的規(guī)格是可橋接的。

生物等效性豁免申請：

基于橋接不同制劑、新增規(guī)格、生產(chǎn)場地及批量大小所提交信息的整體性，支持對擬商業(yè)化制劑25 mg和50 mg規(guī)格免于體內(nèi)生物等效性研究的依據(jù)，符合21 CFR 320.22(d)(2)要求，被認為是可接受的。無需進行額外的體內(nèi)研究。25 mg與50 mg規(guī)格的療效研究將由臨床/臨床藥理學審評員進行評估。

因此，擬商業(yè)化制劑25 mg和50 mg規(guī)格的生物等效性豁免申請得到了FDA的同意，基于制劑處方、場地、批量和暴露量等核心數(shù)據(jù)的可橋接性。

本文由廣州佳譽醫(yī)療器械有限公司/佛山浩揚醫(yī)療器械有限公司聯(lián)合編輯