摘 要Abstract

為從源頭保證藥物安全性研究數(shù)據(jù)的質(zhì)量，自20 世紀90 年代開始，我國逐步提出并建立了符合國際標準的藥物非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范（GLP）及其認證檢查制度。歷經(jīng)多年的發(fā)展，我國藥物非臨床安全性評價工作日臻規(guī)范，評價能力顯著提升，已逐步與國際先進水平和標準接軌。本文梳理了我國藥物GLP 發(fā)展歷程，并通過綜合分析已獲得國家藥監(jiān)局藥物GLP 資質(zhì)的藥物非臨床安全評價機構(gòu)的調(diào)查報告，總結(jié)了藥物GLP 機構(gòu)的發(fā)展和運行現(xiàn)狀，以及藥物非臨床安全性評價行業(yè)面臨的挑戰(zhàn)，以期為相關部門的科學監(jiān)管工作提供思路，進一步規(guī)范我國藥物GLP 行業(yè)的發(fā)展，確保藥品質(zhì)量，推動藥品研發(fā)的國際化進程。

In order to ensure the quality of research data on drug safety research data from the outset beginning, since 1990s China began developing and implementing gradually proposed and established Good Laboratory Practice (GLP) standards for non-clinical drug research of drugs in the 1990s, aligning in line with international standards and establishing an its accreditation and inspection system. Over the past two decades, China’s non-clinical safety evaluation of drugs has become increasingly has implemented GLP in the field of drug non-clinical safety research for many years, and the work of drug non-clinical safety evaluation has been standardized, with significant improvements in and the evaluation capabilities ability ,has been significantly improved, progressively integrating and it has gradually been in line with the international best practices advanced level and standards. This paper reviews the evolution development history of GLP in China and, through a comprehensive analysis of investigation reports from safety evaluation institutions accredited by the National Medical Products Administration(NMPA),summarizes the current development and operational status of GLP institutions, along with as well as the challenges faced by the industry and future prospects of the non-clinical safety evaluation industry by comprehensively analyzing the investigation reports of safety evaluation institutions that have obtained the GLP accreditation from the National Medical Product Administration(NMPA). The findings aim In order to provide insights for regulatory authorities to enhance recommendations on the scientific supervision of the competent administrative department, further standardize the development of China's drug GLP industry, ensure drug the quality of drugs, and promote the internationalization of drug research and development.

關鍵詞Key words

藥物非臨床安全性評價；藥物非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范；新技術(shù)；監(jiān)管；國際化

non-clinical safety evaluation of drugs; good laboratory practice; new technology; regulation; internationalization

創(chuàng)新藥物的研發(fā)是一個耗時漫長的、投入巨大的系統(tǒng)性工程，也存在許多潛在的風險，其中安全性是決定一個創(chuàng)新藥物研發(fā)前景最基礎、最關鍵的因素，也是藥物上市后公眾關注的焦點之一?；诖?，國家藥品監(jiān)管部門對于藥物非臨床安全性評價工作的質(zhì)量給予了高度的重視，根據(jù)《中華人民共和國藥品管理法》（以下簡稱《藥品管理法》）的相關要求發(fā)布了《藥物非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范》（Good Laboratory Practice, GLP）。在引進藥物GLP 的概念后，我國便開始對藥物GLP 建設進行不斷的探索，從對藥物GLP 進行國際的學習和調(diào)查，到2003 年原國家食品藥品監(jiān)督管理局發(fā)布施行藥物GLP，再到2017 年原國家食品藥品監(jiān)督管理總局組織修訂了藥物GLP，經(jīng)過多年的探索和發(fā)展，相關法律法規(guī)不斷完善[1-5]。我國藥物GLP 已經(jīng)從初期探索階段進入與國際通行GLP 原則全面接軌的新階段，配套的認證管理辦法、核查標準、核查要點等也相應地產(chǎn)生了重大變化。在此期間，我國藥物非臨床安全性評價建設不僅逐步走向了科學規(guī)范的道路，而且取得了一系列重大突破。藥物非臨床安全性評價工作日臻規(guī)范，評價能力顯著提升，已逐步與國際先進水平和標準接軌。

1. 推動實施藥物GLP，促進藥物非臨床安全性評價行業(yè)高質(zhì)量發(fā)展

1.1 我國藥物GLP 發(fā)展及能力建設

1994 年1 月1 日，為了規(guī)范藥品毒理試驗質(zhì)量監(jiān)督管理，原國家科學技術(shù)委員會發(fā)布的《藥品非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)定（試行）》開始試行[1-3]。2001 年版《藥品管理法》第三十條明確規(guī)定：“藥物的非臨床安全性評價研究機構(gòu)和臨床試驗機構(gòu)必須分別執(zhí)行藥物非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范、藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范。”將藥物GLP 作為藥物非臨床安全性評價研究機構(gòu)必須執(zhí)行的法定要求。以此為標志，我國藥物GLP正式步入法制化和正規(guī)化的發(fā)展道路。

2003 年9 月1 日， 原國家食品藥品監(jiān)督管理局頒布的藥物GLP 正式施行。2007 年1 月1日起，未在國內(nèi)上市銷售的化學原料藥及其制劑、生物制品和中藥等新藥的非臨床安全性評價，必須在藥物GLP 認證機構(gòu)開展。2007 年4 月16 日，《藥物非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范認證管理辦法》正式施行。自此，在藥物非臨床安全性評價領域?qū)嵤〨LP 成為強制性的要求。

2015 年8 月，《國務院關于改革藥品醫(yī)療器械審評審批制度的意見》發(fā)布，藥品審評審批制度改革拉開帷幕，我國藥物研發(fā)創(chuàng)新進入新階段。為促進新藥研發(fā)和國際化，2017 年， 原國家食品藥品監(jiān)督管理總局組織修訂藥物GLP，借鑒經(jīng)濟合作與發(fā)展組織（Organization for Economic Co-operation and Development，OECD）、美國食品藥品監(jiān)督管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）等國外監(jiān)管部門或國際組織的藥物GLP 法規(guī)、原則，補充完善了多場所研究、計算機化系統(tǒng)和電子數(shù)據(jù)、受試物、對照品及留樣、病理同行評議、檔案管理及保管期限、質(zhì)量保證、動物福利與“減少、替代和優(yōu)化”原則等內(nèi)容。新修訂的藥物GLP 于2017 年9 月開始實施。2023 年1 月《國家藥監(jiān)局關于發(fā)布〈藥物非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范認證管理辦法〉的公告》發(fā)布，于2023 年7 月1 日開始實施，全面加強了藥物GLP 認證和監(jiān)管工作。自此，我國藥物GLP 實施進入與國際藥物GLP 規(guī)范全面接軌的階段[6]。

在強監(jiān)管的同時，為培養(yǎng)我國藥物GLP 專業(yè)技術(shù)骨干、推動我國藥物GLP 行業(yè)高水平發(fā)展，國家藥監(jiān)局、國家藥監(jiān)局食品藥品審核查驗中心和中國食品藥品檢定研究院（以下簡稱中檢院）先后以多種形式舉辦了50 多屆全國性學術(shù)會議、專業(yè)技術(shù)培訓、藥物GLP 檢查員培訓，內(nèi)容涉及藥物GLP 質(zhì)量管理、藥品注冊、遺傳毒性、生殖毒性、特殊毒性、毒性病理以及實驗動物等多個領域，累計培訓逾萬人次，將先進的藥物GLP 管理理念和評價技術(shù)推廣至全國。在國家政策支持和國家藥品監(jiān)管部門的引導下，通過我國新藥研發(fā)領域技術(shù)人員的共同努力，我國藥物GLP 機構(gòu)在發(fā)展規(guī)模、人才培養(yǎng)、技術(shù)體系、信息化建設、國際化進程等諸多方面均取得顯著進展，為我國新藥研究提供了良好的技術(shù)支持，為新藥研發(fā)產(chǎn)業(yè)鏈提供了堅實的技術(shù)平臺[7-9]。

1.2 藥物GLP 機構(gòu)穩(wěn)步快速發(fā)展，更好滿足我國創(chuàng)新藥物研發(fā)需求

自1993 年，依托國家新藥研究與開發(fā)協(xié)調(diào)領導小組在“九五”期間實施的“新藥開發(fā)(1035) 科技專項行動”工程，我國先后建立了7 家國家級新藥安全評價研究中心。2000~2008 年， 在國家高技術(shù)研究發(fā)展計劃（863 計劃）、日本國際協(xié)力機構(gòu)（Japan International Cooperation Agency，JICA）合作項目等專項的支持下， 我國初步建立了規(guī)范的藥物臨床前安全性評價研究技術(shù)平臺，先后有29 家新藥安全評價研究中心或?qū)嶒炇彝ㄟ^國家藥品監(jiān)管部門的藥物GLP 認證。

在國家政策鼓勵創(chuàng)新藥發(fā)展背景下，不斷涌現(xiàn)的創(chuàng)新藥物研發(fā)需求促使藥物非臨床安全評價行業(yè)快速發(fā)展， 僅2021~2024年，新增通過藥物GLP 認證的機構(gòu)達到20 家，其中民營企業(yè)占比達到80%。民營企業(yè)在通過認證的藥物GLP 機構(gòu)中的占比由2008 年的不到7% 增加到當前的39%，藥物GLP 機構(gòu)的發(fā)展壯大逐步開始由國家力量主導轉(zhuǎn)變?yōu)槠髽I(yè)自發(fā)驅(qū)動。目前，共有72 家藥物GLP 認證機構(gòu)在開展藥物非臨床安全性評價工作，這些機構(gòu)分布在21 個?。ㄗ灾螀^(qū)、直轄市），為我國創(chuàng)新藥物研發(fā)提供了重要保障。

1.3 專業(yè)人才隊伍持續(xù)壯大，有力指導和推動行業(yè)規(guī)范發(fā)展

創(chuàng)新藥物研發(fā)的蓬勃發(fā)展推動了藥物非臨床安全性評價研究人才隊伍的持續(xù)發(fā)展壯大。經(jīng)筆者所在單位調(diào)研統(tǒng)計，當前，我國藥物GLP 行業(yè)擁有從業(yè)人員約1.2 萬人，其中獲得碩士、博士學位的人員占比達25%。以毒理學家、病理學家、質(zhì)量保證人員等為代表的從業(yè)人員資質(zhì)評價體系已基本建立。在取得國內(nèi)資質(zhì)的同時，部分高水平研究人員更獲得了多個專業(yè)領域的國際資格認證。目前，有27 家機構(gòu)的93 人擁有國外專業(yè)資質(zhì)，包括美國質(zhì)量管理協(xié)會（American Society ofQuality Control）藥物GLP 注冊質(zhì)量保證人員、美國毒理學委員會（Diplomat of American Board of Toxicology）認證毒理學家、歐洲注冊毒理學家（EUROTOX Registered Toxicologist）、美國獸醫(yī)病理學會認證（American College of Veterinary Pathologists，ACVP）、國際實驗動物評估和認可管理委員會（Association for Assessment and Accreditation of Laboratory Animal Care International，AAALAC）檢查專家、日本獸醫(yī)病理學會（Japanese Society ofVeterinary Pathology，JSVP）認證、日本毒性病理學會（Japanese Society of Toxicologic Pathology，JSTP）認證等。一大批藥物非臨床安全性評價領域?qū)W科帶頭人、資深新藥審評專家已不斷成長，為指導和推動行業(yè)發(fā)展提供了重要的人才保障。

到2020 年底，我國基本完成職業(yè)化專業(yè)化藥品檢查員隊伍制度體系建設，構(gòu)建起基本滿足藥品監(jiān)管要求的職業(yè)化專業(yè)化藥品檢查員隊伍體系，進一步完善了以檢查員為主體、檢查專家為補充，政治過硬、素質(zhì)優(yōu)良、業(yè)務精湛、廉潔高效的檢查員隊伍。經(jīng)筆者所在單位調(diào)研統(tǒng)計，目前，已有國家級藥物GLP 檢查員120 余人，有效支撐了國家藥物GLP 監(jiān)管。

1.4 技術(shù)體系不斷完善和創(chuàng)新，切實提升我國創(chuàng)新藥物研發(fā)水平

目前，多數(shù)藥物非臨床安全性評價機構(gòu)基于自身特色及藥物創(chuàng)新趨勢開辟了優(yōu)勢技術(shù)或評價模型。新型單克隆抗體的關鍵評價技術(shù)，基因和細胞治療藥物的關鍵評價技術(shù)，毒性生物標志物研究，非人靈長類動物發(fā)育和生殖毒性評價技術(shù)，毒性病理學遠程診斷技術(shù)體系等多種核心技術(shù)已達國際先進水平，形成了我國新藥研發(fā)的重要技術(shù)支撐體系[10-13]。

技術(shù)能力評價和技術(shù)應用標準化是規(guī)范藥物非臨床安全性評價工作的重要抓手。能力驗證是實驗室間的比對和合格評定，目前，每年參加中檢院能力驗證活動的單位數(shù)量達300 余家次，其中90% 以上為藥物GLP 機構(gòu)。通過持續(xù)參與能力驗證活動，藥物GLP 機構(gòu)能力驗證滿意率不斷攀升，以臨床檢測項目為例，滿意率從2018 年的89% 逐步上升至2024 年的97%，有效推進了藥物GLP 檢測能力的提高和評價結(jié)果的準確性。

為建立、健全藥品安全領域的標準化監(jiān)管體系，以布洛芬質(zhì)控血漿（大鼠）等為代表的質(zhì)控樣品、標準物質(zhì)陸續(xù)研制、推出，促進了我國藥物非臨床安全評價實驗室檢測能力和標準化水平的提升。

1.5 信息化建設不斷加強，大幅提升數(shù)據(jù)質(zhì)量和管理效能

研究數(shù)據(jù)的真實性、完整性和可靠性是藥物GLP 實驗室建設的核心要求。為了提高試驗數(shù)據(jù)質(zhì)量、管理水平和運行效率，我國藥物GLP 行業(yè)不斷增加在計算機化系統(tǒng)和電子數(shù)據(jù)規(guī)范化建設方面的投入[14-17]。目前，計算機化系統(tǒng)已經(jīng)被廣泛應用于文件管理、環(huán)境監(jiān)測、生物分析、在體試驗等多個研究相關領域。經(jīng)筆者所在單位調(diào)研統(tǒng)計，超過70%的藥物GLP 機構(gòu)在日常工作中大量應用計算機化系統(tǒng)，更有約50% 的藥物GLP 機構(gòu)使用了實驗室信息管理系統(tǒng)（laboratory information management system）用于研究數(shù)據(jù)的采集、分析、管理等工作，有效提高了數(shù)據(jù)的規(guī)范性、安全性。

1.6 國際化進程逐步開啟，助力我國醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)全球化發(fā)展

隨著我國對外開放程度的逐步加深和經(jīng)濟全球化加速，藥物非臨床安全性評價標準的全球一體化、評價結(jié)果的國際互認成為趨勢。近年來，隨著藥物非臨床安全性評價能力越來越全面，平臺管理更加規(guī)范，我國越來越多的藥物GLP 機構(gòu)能夠按照國家藥監(jiān)局、FDA、OECD、日本藥品醫(yī)療器械綜合機構(gòu)的藥物GLP 規(guī)范開展各類藥物的非臨床安全性評價研究，包括國際前沿的新型生物技術(shù)藥物及特殊制劑的安全性評價[3-5，8,18]。部分機構(gòu)還順利通過了一系列國際組織和發(fā)達國家和地區(qū)監(jiān)管部門對其整體能力的綜合考核以及對臨床前試驗數(shù)據(jù)的嚴格審查，其全球市場競爭力進一步增強，為未來全面“出海”打下了堅實基礎。

經(jīng)筆者所在單位調(diào)研統(tǒng)計，目前，我國有15 家藥物GLP 機構(gòu)通過FDA 的藥物GLP 檢查，11 家藥物GLP 機構(gòu)通過OECD成員國藥物GLP 認證。近3 年來，我國超過40% 的藥物GLP 機構(gòu)實施的新藥研究獲得境外（美國、日本、歐洲等國家和地區(qū)）新藥臨床試驗（investigational new drug，IND）許可，16 家機構(gòu)參與研究的新藥已在國際上市。這些成績充分說明我國藥物GLP 機構(gòu)的評價技術(shù)和管理能力取得了長足進步，增強了我國醫(yī)藥技術(shù)產(chǎn)品在國際上的競爭能力，極大地推進了我國創(chuàng)新藥物走向國際市場。

2. 藥物非臨床安全性評價行業(yè)發(fā)展面臨的挑戰(zhàn)

2.1 機構(gòu)運營

近年來，我國藥物GLP 機構(gòu)規(guī)模迅速擴增，并逐漸由快速增長進入穩(wěn)步發(fā)展階段。整體而言，體量大、業(yè)務范圍廣、合規(guī)性水平較高的機構(gòu)將獲得更大發(fā)展空間；長期依賴政府資金資助的機構(gòu)存在轉(zhuǎn)型壓力；部分技術(shù)能力不足、發(fā)展水平較低的機構(gòu)可能面臨被淘汰的風險。新技術(shù)開發(fā)、新管理理念應用和國際市場開拓成為藥物GLP 行業(yè)發(fā)展的主要趨勢和努力方向。

2.2 創(chuàng)新技術(shù)

近年來，人體器官芯片、類器官、人工智能、計算機模擬以及基于“ 有害結(jié)局路徑” 概念開發(fā)的新方法（new approach methods，NAMs）等替代技術(shù)正處于日新月異的快速發(fā)展階段，可以預見，未來藥物非臨床安全性評價的重點將由整體動物實驗轉(zhuǎn)向基于人源細胞的體外測試和計算毒理學，藥物評價的模式和范式可能出現(xiàn)顛覆性變化[19-22]。我國藥物GLP 機構(gòu)應加大對新技術(shù)的投入，提高對前瞻性毒理學新技術(shù)研發(fā)和人工智能技術(shù)應用的支持力度，從而更加準確地預測藥物的安全性和有效性。同時，還需進一步加強與發(fā)達國家和地區(qū)以及相關組織的戰(zhàn)略性技術(shù)合作與交流，實現(xiàn)平臺技術(shù)全面與國際對接，共同參與國際技術(shù)標準的聯(lián)合制定，為我國藥物國際化提供重要的技術(shù)保障。

2.3 合作監(jiān)管

全球一體化及監(jiān)管合作是國際藥物GLP 發(fā)展的重要趨勢，盡管我國在技術(shù)和規(guī)范性層面已經(jīng)實現(xiàn)了與國際接軌，但還未完全實現(xiàn)國際數(shù)據(jù)互認。OECD 的化學品評估數(shù)據(jù)相互接受協(xié)議（Mutual Acceptance of Data，MAD）發(fā)布于1981 年，是一個多邊協(xié)議，目的是實現(xiàn)OECD 成員國之間化學品安全性評價試驗資料的數(shù)據(jù)互認。目前，OECD的全部成員國的安全性評價資料已實現(xiàn)互認，并有阿根廷、巴西、印度、馬來西亞、南非、新加坡、泰國等7 個OECD 非成員國成為MAD 協(xié)議的正式履約國。加入MAD 協(xié)議可開拓我國藥物GLP 研發(fā)機構(gòu)的國際市場，節(jié)約我國制藥企業(yè)在藥物安全性評價方面的重復投入，對我國制藥產(chǎn)業(yè)，特別是新藥研發(fā)具有重要的實際意義。

3. 思考

藥物GLP 監(jiān)管工作的持續(xù)深入和監(jiān)管經(jīng)驗的不斷積累為進一步豐富我國藥物GLP 法規(guī)文件體系創(chuàng)造了基礎條件。適時發(fā)布解讀性文件并結(jié)合定期培訓進一步加強藥物GLP 法規(guī)的釋法工作將有利于提高安全性評價從業(yè)人員對藥物GLP 的認識和理解，能夠有效地統(tǒng)一行業(yè)內(nèi)的標準，規(guī)范法規(guī)要求的正確實施。監(jiān)管工作應繼續(xù)關注新技術(shù)、新方法的應用，關注信息技術(shù)、計算機化系統(tǒng)等法規(guī)熱點問題，適時發(fā)布有針對性的指導性意見，進一步緊跟國際監(jiān)管的大趨勢，保持我國監(jiān)管工作全面、持續(xù)推進的良好勢頭。此外，監(jiān)管工作應繼續(xù)大力加強標準方法、標準物質(zhì)的開發(fā)、研制、驗證、推廣，從源頭上規(guī)范藥物非臨床安全性評價工作的技術(shù)應用，并持續(xù)開展藥物非臨床安全性評價領域的能力驗證、實驗室間比對工作，促進各機構(gòu)檢測、診斷能力提升，有效保障數(shù)據(jù)的可靠性。

4. 結(jié)語

藥物GLP 作為確保藥物安全、有效的重要手段，對規(guī)范藥物非臨床安全性研究的全過程，以及我國新藥研發(fā)和國際化發(fā)揮了重要的保障和推動作用。在實施藥物GLP 以來，我國已累計完成數(shù)千個1 類創(chuàng)新藥物的非臨床安全性評價研究，支持了100 余款創(chuàng)新藥物上市。部分藥物GLP平臺除了開展藥物的安全性評價研究外，還將藥物GLP 平臺業(yè)務拓展到了農(nóng)藥、動物、食品、獸藥和環(huán)境毒物等領域，客觀上帶動和促進了其他行業(yè)的GLP 發(fā)展。在“重大新藥創(chuàng)制”國家科技重大專項等課題的支持下，我國各藥物GLP 平臺的法規(guī)依從性進一步提高，國際化能力也得到極大提升，通過了AAALAC、美國病理學家協(xié)會、OECD 和FDA 的藥物GLP 檢查等。接受了國外企業(yè)的委托項目研究和國內(nèi)企業(yè)的雙報項目研究。藥物GLP 平臺成員單位多次受國際組織邀請參加國外相關指導原則和技術(shù)標準的制修訂工作，表明我國藥物非臨床研究評價的國際影響力越來越大，在國際藥物研發(fā)舞臺上發(fā)揮的作用也越來越重要。隨著創(chuàng)新藥物研發(fā)的蓬勃發(fā)展以及未來藥物毒理評價模式的改變，我國藥物GLP 機構(gòu)也必然面臨著新的機遇和挑戰(zhàn)，相信在未來的發(fā)展中，我國藥物GLP 機構(gòu)必將進一步加強技術(shù)創(chuàng)新、管理創(chuàng)新和制度創(chuàng)新，持續(xù)推動我國醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的高質(zhì)量發(fā)展，保障人民群眾用藥安全。

引用本文

謝寅，劉曉萌，張曦，文海若，林志，周曉冰，耿興超＊.我國藥物非臨床安全性評價行業(yè)發(fā)展及監(jiān)管現(xiàn)狀[J].中國食品藥品監(jiān)管.2025.2（253）：36-43.

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